技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，尤其涉及一种依拉地平中间体的制备工艺。
背景技术
依拉地平(Isradipine，式V化合物，中文别名伊拉地平、易拉地平、导脉顺)是二氢吡啶类钙拮抗药，属钙离子内流阻滞剂，阻滞肌细胞的细胞膜对钙离子的内流。正常情况下，钙是在细胞内肌浆网释放，结合细胞外的钙离子内流，导致钙与调钙素结合的提高，调钙素与钙的复合物通过肌浆球蛋白氢链的磷酸化作用使平滑肌收缩。钙通道阻滞剂如依拉地平通过抑制这两个过程，使小动脉扩张，此作用在血管平滑肌比心脏平滑肌明显。
依拉地平对血管的选择性高，能舒张外周血管、冠状血管和脑血管，对心脏的作用较小，仅抑制窦房结的自发活动。可使血压下降，虽生效较慢(2～4周)，但持续时间较久，口服后吸收良好，血药浓度峰时间为2小时，在血浆中与蛋白的结合率为95％。在肝中代谢，半衰期(t1/2)约9小时。目前，依拉地平广泛用于治疗高血压、冠心病和心绞痛，也可用于充血性心力衰竭。3-(2-氰基乙基)5-甲基4-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-4-基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(式III化合物)和4-(2,1,3-苯并恶唑-4-基)-5-甲氧羰基-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(式Ⅳ化合物)是依拉地平合成过程中的重要中间体，具有良好的市场前景，因此对其制备工艺提出了更高的要求。
目前，工业上依拉地平中间体(式III化合物和式Ⅳ化合物)的合成工艺主要是由陈荣等(专利CN102464608B)于2010年提出的，即以2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮(式VI化合物)为起始原料，与3-羟基丙腈(式VII化合物)、二甲苯回流反应1h，得到2-氰基乙基3-氧代丁酸酯(式II化合物)；再将2-氰基乙基3-氧代丁酸酯(式II化合物)与苯并噁二唑-4-甲醛(式VIII化合物)、3-氨基丁-2-烯酸甲酯(式IX化合物)、异丙醇(i-PrOH)等加热至回流，反应过夜，得到3-(2-氰基乙基)5-甲基4-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-4-基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(式III化合物)；最后，将3-(2-氰基乙基)5-甲基4-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-4-基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(式III化合物)溶于乙醇(EtOH)中，再加入LiOH水溶液，室温下搅拌反应1h，加水稀释后硫酸调节pH，析出固体，得到4-(2,1,3-苯并恶唑-4-基)-5-甲氧羰基-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸(式Ⅳ化合物)。具体反应过程如下：
以2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮为起始原料，价格昂贵，且2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮与3-羟基丙腈反应过程中需要加热升温至140-145℃，能源消耗较大，也对生产的安全性提出了挑战。因此，该工艺在降低成本、安全生产等方面还需要加以改进。
发明内容
为解决上述依拉地平中间体合成方法中存在的其中任意一个缺陷，本发明提供一种依拉地平中间体的制备工艺。一方面，所述依拉地平中间体为式III化合物；所述制备工艺包括以下步骤：
S1、取代反应：式I化合物与式VII化合物发生取代反应得到式II化合物；
S2、缩合反应：式II化合物、式VIII化合物和式IX化合物发生缩合反应得到式III化合物；
在一些实施方案中，所述步骤S1具体为：将式I化合物与式VII化合物溶于有机溶剂中，加入缩合剂和有机酸活化剂，发生取代反应得到式II化合物。
在一些实施方案中，所述步骤S1中，式I化合物与式VII化合物溶于的有机溶剂为第一有机溶剂，选自二氯甲烷(DCM)和四氢呋喃中的一种或多种；所述缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)、二环己基碳二亚胺(DCC)和二异丙基碳二亚胺(DIC)中的一种或多种；所述有机酸活化剂选自1-羟基苯并三唑(HOBt)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述步骤S1中，式I化合物、式VII化合物、EDC-HCl和HOBt的摩尔比为1：2.0-2.4：1.0-1.4：1.0-1.4。进一步地，式I化合物、式VII化合物、EDC-HCl和HOBt的摩尔比为1：2.2：1.2：1.2。
进一步地，式I化合物与DCM的质量(g)与体积(mL)比为1：15。
进一步地，所述取代反应的反应温度为室温。
进一步地，所述步骤S1具体为：将式I化合物与式VII化合物溶于所述第一有机溶剂中，加入缩合剂和有机酸活化剂，发生取代反应，蒸去所述第一有机溶剂后，经柱层析分离，得到式II化合物。进一步地，所述柱层析的层析液选自PE与EA，PE：EA(体积比)为1：1。
在一些实施方案中，所述步骤S2具体为：式II化合物、式VIII化合物和式IX化合物溶于i-PrOH中，回流，发生缩合反应，经柱层析分离，得到式III化合物。
进一步地，式II化合物、式VIII化合物和式IX化合物的摩尔比为1：1：1。
进一步地，式II化合物与i-PrOH的质量(g)体积(mL)比为1：25。
在一些实施方案中，还包括S0、水解反应I：式X化合物在酸性试剂催化下发生水解反应得到式I化合物；
在一些实施方案中，所述S0步骤具体为：式X化合物溶于卤化烃类溶剂中，在0-5℃加入(优选为滴加)所述酸性试剂催化，加完后保温5min，室温反应，得到式I化合物。
叔丁酯水解成羧酸，一般不使用甲醇、乙醇或其他小位阻的醇作溶剂，防止叔丁酯转变为相应的酯，故选用卤化烃类溶剂。在一些实施方案中，所述卤化烃类溶剂选自二氯甲烷(DCM)、1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述S0步骤中的所述酸性试剂选自三氟乙酸(TFA)和盐酸二氧六环溶液中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述S0步骤具体为：式X化合物溶于DCM中，在0-5℃加入(优选为滴加)所述酸性试剂催化，加完后保温5min，室温反应，蒸去DCM和所述酸性试剂得到式I化合物。
在一些实施方案中，所述S0步骤中的所述酸性试剂选自TFA。
在一些实施方案中，所述S0步骤中的式X化合物与TFA的摩尔比为1：2-5，优选为1：4；式X化合物与DCM的质量(g)体积(mL)比为1：2。
第二方面，本发明还公开了另一种依拉地平中间体的制备工艺，所述依拉地平中间体为式IV化合物；所述制备工艺包括以下步骤：
S1、取代反应：式I化合物与式VII化合物发生取代反应得到式II化合物；
S2、缩合反应：式II化合物、式VIII化合物和式IX化合物发生缩合反应得到式III化合物；
S3、水解反应II：式III化合物在LiOH催化下发生水解反应得到式IV化合物；
在一些实施方案中，所述步骤S1具体为：将式I化合物与式VII化合物溶于有机溶剂中，加入缩合剂和有机酸活化剂，发生取代反应得到式II化合物。
在一些实施方案中，所述步骤S1中，式I化合物与式VII化合物溶于的有机溶剂为第一有机溶剂，选自DCM和四氢呋喃中的一种或多种；所述缩合剂选自EDC-HCl、DCC和DIC中的一种或多种；所述有机酸活化剂选自HOBt和DMAP中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述步骤S1中，式I化合物、式VII化合物、EDC-HCl和HOBt的摩尔比为1：2.0-2.4：1.0-1.4：1.0-1.4。进一步地，式I化合物、式VII化合物、EDC-HCl和HOBt的摩尔比为1：2.2：1.2：1.2。
进一步地，式I化合物与DCM的质量(g)与体积(mL)比为1：15。
进一步地，所述取代反应的反应温度为室温(室温指5-38℃)。
进一步地，所述步骤S1具体为：将式I化合物与式VII化合物溶于所述第一有机溶剂中，加入缩合剂和有机酸活化剂，发生取代反应，蒸去所述第一有机溶剂后，经柱层析分离，得到式II化合物。进一步地，所述柱层析的层析液选自PE与EA，PE：EA(体积比)为1：1。
在一些实施方案中，所述步骤S2具体为：式II化合物、式VIII化合物和式IX化合物溶于i-PrOH中，回流，发生缩合反应，经柱层析分离，得到式III化合物；
所述步骤S3具体为：将式III化合物溶于乙醇，将LiOH或LiOH·H2O溶于水中，再将二者混合，室温反应，蒸去乙醇，加水稀释反应液，调节pH为3-4，析出固体得式VI化合物。
进一步地，所述步骤S2中，式II化合物、式VIII化合物和式IX化合物的摩尔比为1：1：1。
进一步地，所述步骤S2中，式II化合物与i-PrOH的质量(g)体积(mL)比为1：25。
在一些实施方案中，所述步骤S3具体为：将式III化合物溶于乙醇，将LiOH或LiOH·H2O溶于水中，再将二者混合，室温反应，蒸去乙醇，加水稀释反应液，盐酸调节pH为3-4，析出固体，抽滤水洗得式VI化合物。
进一步地，所述步骤S3具体为：将式III化合物溶于乙醇，将LiOH或LiOH·H2O溶于水中，再将二者混合，室温反应，TLC跟踪，约1h后反应完全，蒸去乙醇，加水稀释反应液，盐酸调节pH为3-4，析出黄色固体，抽滤水洗得式VI化合物。
在一些实施方案中，还包括S0、水解反应I：式X化合物在酸性试剂催化下发生水解反应得到式I化合物；
在一些实施方案中，所述S0步骤具体为：式X化合物溶于卤化烃类溶剂中，在0-5℃加入(优选为滴加)所述酸性试剂催化，加完后保温5min，室温反应，得到式I化合物。
进一步地，所述卤化烃类溶剂选自二氯甲烷(DCM)和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述S0步骤具体为：式X化合物溶于DCM中，在0-5℃加入(优选为滴加)所述酸性试剂催化，加完后保温5min，室温反应，蒸去DCM和所述酸性试剂得到式I化合物。
在一些实施方案中，所述S0步骤中的所述酸性试剂选自TFA和盐酸二氧六环溶液中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述S0步骤中的所述酸性试剂选自TFA。
在一些实施方案中，所述S0步骤中的式X化合物与TFA的摩尔比为1：2-5，优选为1：4；式X化合物与DCM的质量(g)体积(mL)比为1：2。
在一些实施方案中，所述制备工艺涉及如下4个反应：
本发明公开了一种改进的依拉地平中间体制备工艺，采用价格低廉的乙酰乙酸叔丁酯为起始原料，且式Ⅰ化合物与3-羟基丙腈(式VII化合物)反应生成2-氰基乙基3-氧代丁酸酯(式II化合物)的过程仅需在室温下反应，经济节约，安全环保。
与现有的依拉地平中间体合成方法技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
本发明提供的依拉地平中间体的制备工艺，采用乙酰乙酸叔丁酯为起始原料，价格低廉(约为2,2,6-三甲基-4H-1,3-二噁英-4-酮的1/5-1/18)，大大降低了原料成本；式Ⅰ化合物与3-羟基丙腈发生取代反应生成2-氰基乙基3-氧代丁酸酯的过程，仅需在室温下反应(现有工艺该步骤需加热升温至140-145℃，见CN102464608B的实验例29)，减少了生产能耗，也提升了操作的安全性；方法针对水解反应Ⅰ及取代反应的各反应物用量进行了优化，提高了反应收率。综上，本发明工艺节约了生产成本，反应条件温和且操作安全性增强，更加适用于工业生产。
除非另有定义，否则本说明书文中使用的所有技术和科学术语均具有与本领域一般技术人员通常所理解的含义相同的含义。为了本发明的目的，下文定义了以下术语。
本领域普通技术人员将理解“约”或“大约”，并且在使用该术语的上下文中将在某种程度上变化。如果术语的使用对于本领域普通技术人员来说是不清楚的，考虑到使用它的上下文，“约”或“大约”将意味着高达特定术语的加或减20％。
术语“和/或”当用于连接两个或多个可选项时，应理解为意指可选项中的任一项或可选项的任意两项或多项。
如本文中所用，术语“包含”或“包括”意指包括所述及的要素、整数或步骤，但是不排除任意其他要素、整数或步骤。在本文中，当使用术语“包含”或“包括”时，除非另有指明，否则也涵盖由所述及的要素、整数或步骤组成的情形。例如，当提及“包含”或“包括”某个具体成分时，也旨在涵盖由该具体成分组成的混合物。
本文中所述的“主要由……组成”指构成该混合物的主要成分。如无特别说明，通常重量百分比含量高于50％即可称为主要成分。主要成分可以是纯净物，也可以由一类结构或化学性质相近、本领域技术人员能够知晓它们通常能归为一类的混合物组成。
本文中任何有关温度范围、pH范围、重量(质量)范围、分子量范围、百分比范围等，不论是否使用“范围”或“各个范围”的措词进行表达，都包括所指定的端点以及两端点间的各点。
本文中的“室温”一般在25℃左右，可取值25℃±5℃。
以下将结合实施例对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
具体实施方式
为了使发明实现的技术手段、创造特征、达成目的和功效易于明白了解，下结合实施例，进一步阐述本发明。但本发明不仅限于以下实施的案例。
实施例1
水解反应Ⅰ：将3.0g(0.019mol)乙酰乙酸叔丁酯(式X化合物)溶于6mL DCM中，降温至0℃后，维持温度在0-5℃，滴加4.32g(0.038mol)TFA催化，加完后保温5min，室温反应。TLC跟踪，约1h后反应完全。蒸去DCM和TFA，得到油状液体3-氧丁酸1.60g(0.016mol)(式I化合物)，收率82.7％。
实施例2
水解反应Ⅰ：将3.0g(0.019mol)乙酰乙酸叔丁酯(式X化合物)溶于6mL DCM中，降温至0℃后，维持温度在0-5℃，滴加6.49g(0.057mol)TFA催化，加完后保温5min，室温反应。TLC跟踪，约1h后反应完全。蒸去DCM和TFA，得到油状液体3-氧丁酸1.73g(0.017mol)(式I化合物)，收率89.2％。
实施例3
水解反应Ⅰ：将3.0g(0.019mol)乙酰乙酸叔丁酯(式X化合物)溶于6mL DCM中，降温至0℃后，维持温度在0-5℃，滴加8.65g(0.076mol)TFA催化，加完后保温5min，室温反应。TLC跟踪，约1h后反应完全。蒸去DCM和TFA，得到油状液体3-氧丁酸1.90g(0.019mol)(式I化合物)，收率97.9％。
实施例4
水解反应Ⅰ：将3.0g(0.019mol)乙酰乙酸叔丁酯(式X化合物)溶于6mL DCM中，降温至0℃后，维持温度在0-5℃，滴加10.81g(0.095mol)TFA催化，加完后保温5min，室温反应。TLC跟踪，约1h后反应完全。蒸去DCM和TFA，得到油状液体3-氧丁酸1.83g(0.018mol)(式I化合物)，收率94.5％。
通过比较实施例1、2、3、4，可以得出，原料乙酰乙酸叔丁酯与TFA的摩尔比为1：4时，式I化合物的收率最高，证明该摩尔比对收率有一定影响，为制约收率大小的关键因素之一。
实施例5
取代反应：将1.9g(0.019mol)式I化合物与2.65g(0.037mol)3-羟基丙腈(式VII化合物)溶于30mL DCM中，再分别加入3.57g(0.019mol)EDC-HCl和2.51g(0.019mol)HOBt，室温反应。TLC跟踪，约15h后反应完全。蒸去DCM后，经柱层析分离，得到油状液体2-氰基乙基3-氧代丁酸酯2.35g(0.015mol)(式II化合物)，收率81.4％。
实施例6
取代反应：将1.9g(0.019mol)式I化合物与2.91g(0.041mol)3-羟基丙腈(式VII化合物)溶于30mL DCM中，再分别加入3.57g(0.019mol)EDC-HCl和2.51g(0.019mol)HOBt，室温反应。TLC跟踪，约15h后反应完全。蒸去DCM后，经柱层析分离，得到油状液体2-氰基乙基3-氧代丁酸酯2.54g(0.016mol)(式II化合物)，收率87.8％。
实施例7
取代反应：将1.9g(0.019mol)式I化合物与3.17g(0.045mol)3-羟基丙腈(式VII化合物)溶于30mL DCM中，再分别加入3.57g(0.019mol)EDC-HCl和2.51g(0.019mol)HOBt，室温反应。TLC跟踪，约15h后反应完全。蒸去DCM后，经柱层析分离，得到油状液体2-氰基乙基3-氧代丁酸酯2.16g(0.014mol)(式II化合物)，收率74.9％。
通过比较实施例5、6、7，可以得出，式I化合物与3-羟基丙腈(式VII化合物)的摩尔比为1：2.2时，式II化合物的收率最高，证明该摩尔比对收率有一定影响，为制约收率大小的关键因素之一。
实施例8
取代反应：将1.9g(0.019mol)式I化合物与2.91g(0.041mol)3-羟基丙腈(式VII化合物)溶于30mL DCM中，再分别加入4.28g(0.022mol)EDC-HCl和3.02g(0.022mol)HOBt，室温反应。TLC跟踪，约15h后反应完全。蒸去DCM后，经柱层析分离，得到油状液体2-氰基乙基3-氧代丁酸酯2.70g(0.017mol)(式II化合物)，收率93.6％。
实施例9
取代反应：将1.9g(0.019mol)式I化合物与2.91g(0.041mol)3-羟基丙腈(式VII化合物)溶于30mL DCM中，再分别加入4.99g(0.026mol)EDC-HCl和3.52g(0.026mol)HOBt，室温反应。TLC跟踪，约15h后反应完全。蒸去DCM后，经柱层析分离，得到油状液体2-氰基乙基3-氧代丁酸酯2.63g(0.017mol)(式II化合物)，收率91.2％。
通过比较实施例6、8、9，可以得出，式I化合物与EDC-HCl与HOBt的摩尔比为1：1.2：1.2时，式II化合物的收率最高，证明该摩尔比对收率有一定影响，为制约收率大小的关键因素之一。
实施例10
缩合反应：将2.7g(0.017mol)式II化合物、2.58g(0.017mol)苯并噁二唑-4-甲醛(式VIII化合物)、2.01g(0.017mol)3-氨基丁-2-烯酸甲酯(式IX化合物)溶于67.5mL i-PrOH中，回流反应。TLC跟踪，约5h后反应完全。蒸去i-PrOH后，经柱层析分离，得到黄色固体3-(2-氰基乙基)5-甲基4-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-4-基)-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯6.42g(0.017mol)(式III化合物)，收率96.4％。
实施例11
水解反应Ⅱ：将6.42g(0.017mol)式III化合物溶于120mL乙醇、0.775g(0.018mol)LiOH·H2O溶于水中，再将二者混合，室温反应。TLC跟踪，约1h后反应完全。蒸去乙醇，加水稀释反应液，盐酸调节pH为3-4，析出黄色固体，抽滤水洗得目标产物4-(2,1,3-苯并恶唑-4-基)-5-甲氧羰基-2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3-羧酸4.91g(0.015mol)(式IV化合物)，收率88.7％。
实施例3、8、10、11的总收率为78.4％。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。