技术领域
本发明涉及一种3-氨基-1-金刚烷醇的连续制备工艺及专用管式反应装置。
背景技术
3-氨基-1-金刚烷醇(3-Amino-1-adamantanol，CAS#：702-82-9)，白色或淡黄色结晶状粉末固体，熔点为265～268℃，是合成降糖药维格列汀的关键中间体。
国内外文献报道的合成3-氨基-1-金刚烷醇的路线釜式工艺主要包括以下四条：
(1)3-溴-1-金刚烷甲酸路线：用叠氮化钠对3-溴-1-金刚烷甲酸进行叠氮化反应和Curtius重排，再用10％氢溴酸溶液回流水解得到3-氨基-1-金刚烷醇。该路线合成步骤繁琐，该方法中使用的叠氮化钠属于易爆品，安全系数低，氯甲酸乙酯属于剧毒品，总收率80％～85％(Donetti A,Bellora E,et al.Synthesis of 1-Amino-3-Hydroxy-Adamantane[J].Synthetic Communications,1973)。
(2)盐酸金刚烷胺硝化路线：以盐酸金刚烷胺路线为原料在硫酸和硝酸的作用下进行硝化，再用氢氧化钾碱解得到3-氨基-1-金刚烷醇。路线所需的原料都易于获取且成本低，工业化生产常采用此方法，然而传统釜式硝化工艺有很大的生产风险，反应时间较长，生产效率较低，收率只有62％～84％(Klimova N V,et al.Hydroxyadamantanes andTheir Biological Activity[J].Chemistry Information,1986)。
(3)金刚烷胺选择性氧化路线：先用四氟硼酸与金刚烷胺成盐，对氨基进行保护，然后在低温下用三氟丙酮对金刚烷胺桥键上的C-H进行选择性氧化得到3-氨基-1-金刚烷醇。路线使用的氧化剂三氟丙酮毒性较大，沸点低且不稳定，不能回收使用，导致合成成本较高(Asensio G,et al.Regioselective Oxyfunctionalization of UnactivatedTertiary and Secondary C-H Bonds of Alkylamines by Methyl(trifluoromethyl)dioxirane in Acid Medium[J].American Chemical Society,1993)。
(4)金刚烷胺选择性羟化：以金刚烷胺为原料，溴代氯仿作溶剂，用六碳基钼作为催化剂，在150℃下对金刚烷胺进行选择性羟化得到3-氨基-1-金刚烷醇，收率80％，六碳基钼成本较高，溴代氯仿对环境的破坏及毒性问题，不适宜工业化生产(Khusnutdinov R I,et al.Selective Hydroxylation of Adamantane and Its Derivatives[J].RussianJournal ofOrganic Chemistry,2009)。
中国CN 109824524 A报道了一种微通道反应器进行硝化制备3-氨基-1-金刚烷醇的工艺，但是水解、中和这些放热量大的反应仍以间歇方式进行。该方法最高收率仅为82％，纯度99％，从结果来看并未达到理想结果。而且该专利并未描述该产品中二羟、酮等关键性杂质含量情况，无法满足药品中间体生产相关控制要求。
此外，微通道设备的详细尺寸、规格、形状、材质等关键参数也没有公开，无法验证工艺是否满足药品生产相关要求。微通道反应器也存在一定的局限性，主要包括：(1)微通道反应器流动通道介于微米和毫米之间，这样细窄的通道对于流体粘度较大的液体、颗粒较大的固体物料、或者反应中有大的固体颗粒沉降时，会堵塞微通道导致生产无法连续进行，而且堵塞物很难清理；(2)微设备加工费用昂贵，很多工艺情况下，其处理能力仍无法满足实际工业化生产需求；(3)微反应器数量的增多使监测和控制的复杂程度也大大增加，实际生产成本相对较高等不足。
本发明涉及的硫酸或盐酸金刚烷胺的硫酸溶液A在常温及反应温度下黏度较大(80-100mPa.s)，存在堵塞管路的风险，而且为了实现较高的产量，需要加大物料的进料速度，这会使得整个微通道反应管路的阻力降非常大，不利于设备选型，对整个生产过程的自动化控制提出了挑战。为增加传质、传热效果，缩短停留时间，提高生产效率，本发明在管式反应器R1内装填扭转形状的混合元件，主要通过切割作用，增强了反应液的横向与纵向运动。对于强制对流传热过程而言，边界层决定着整个传热过程的热阻。混合元件可强迫边界层内的流体向管中央流动，避免管中心和管壁温差，提高反应选择性。
发明内容
针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种3-氨基-1-金刚烷醇的连续制备工艺及专用管式反应装置，依据反应动力学、传质、传热计算等设计适合本发明工艺的管式反应器实现管式硝化、水解及中和反应的全流程连续。
本发明的目的是通过以下的技术方案来实现的：
一种3-氨基-1-金刚烷醇的连续制备工艺，所述工艺包括：将硫酸或盐酸金刚烷胺的硫酸溶液A和硝酸溶液B分别通过计量泵P1、计量泵P2输送至管式反应器R1进行硝化反应，得到3-硝基-1-金刚烷胺的硝化反应液；硝化反应液与由计量泵P3输送的还原剂溶液C在管式反应器R2中进行水解反应，得到3-氨基-1-金刚烷醇酸溶液；3-氨基-1-金刚烷醇酸溶液与计量泵P4输送的碱液D在管式反应器R3中进行中和反应，并使反应液pH变为碱性，得到含有3-氨基-1-金刚烷醇的碱化液；3-氨基-1-金刚烷醇的碱化液经萃取，冷却结晶、抽滤、烘干得到产品3-氨基-1-金刚烷醇，反应式如下：
进一步地，所述硫酸或盐酸金刚烷胺的硫酸溶液A，是将硫酸或盐酸金刚烷胺溶解在硫酸溶液中配制而成，硫酸溶液的浓度是80～114.6％，优选92～105％；硫酸与硫酸或盐酸金刚烷胺的摩尔比是4～10：1。
进一步地，所述的硝酸溶液B，硝酸质量浓度为80～98％，优选95～98％，硝酸与硫酸或盐酸金刚烷胺的进料摩尔流量比为2～5：1。
进一步地，所述的还原剂溶液C为尿素溶液、氨水、Na2SO3溶液、NaHSO3溶液其中的一种或者两种以上的混合溶液，其溶质质量浓度为3～20％，优选5～10％；还原剂与硫酸或盐酸金刚烷胺的进料摩尔流量比为1～1.5：1。
进一步地，所述的碱液D为氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，质量浓度为20～50％；碱与硫酸或盐酸金刚烷胺的进料摩尔流量比为10～30：1。
进一步地，所述的萃取溶剂为正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、氯苯、二甲苯中的一种或者任意两者混合溶剂。
进一步地，所述的冷却结晶采用的溶剂为正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、氯苯、二甲苯中的一种或者任意两者混合溶剂，析晶温度为-15℃～0℃。
进一步地，所述管式反应器R1由内径为1.7mm～21mm管组成，选择316L、哈氏合金、钽、碳化硅等耐腐蚀且导热性能良好的材质，管式反应器R1内装填有混合元件，管式反应器R1的反应温度为30～80℃，所述的管式反应器R1内物料停留时间为2～60min。
进一步地，所述管式反应器R2由内径为1.7mm～14mm管组成，材质为哈氏合金、2205不锈钢、哈氏合金、钽、碳化硅等耐腐蚀且导热性能良好的材质，管式反应器R2的反应温度为40～90℃，所述的管式反应器R2内物料停留时间为10～30min。
进一步地，所述的管式反应器R3由内径为1.7mm～12mm管组成，材质为哈氏合金、316L、2205不锈钢、钽、碳化硅等耐腐蚀且导热性能良好的材质，管式反应器R3的反应温度为65～100℃，所述的管式反应器R3内物料停留时间为1～5min。
本发明还提供一种3-氨基-1-金刚烷醇的连续制备工艺的专用管式反应装置，包括管式反应器R1、管式反应器R2和管式反应器R3，管式反应器R1的进口分为两路，一路与用于输送硫酸或盐酸金刚烷胺的硫酸溶液A的计量泵P1由管路连接，另一路与用于输送硝酸溶液B的计量泵P2由管路连接；管式反应器R2的进口分为两路，一路与管式反应器R1的出口由管路连接，另一路与用于输送还原剂水溶液C的计量泵P3由管路连接；管式反应器R3的进口分为两路，一路与管式反应器R2的出口由管路连接，另一路与用于输送碱液D的计量泵P4由管路连接，管式反应器R3的出口排出中和反应后的反应液。
通过采用上述方法，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明首次实现硝化、水解、中和反应全流程连续化制备3-氨基-1-金刚烷醇，反应过程实现连续化、管道化、封闭化，显著提升工艺自动化水平，增强工艺过程本质安全性，相比于之前报导的釜式反应及半连续流工艺，提高质量的同时也大大缩短了反应时间。
(2)生产装置由三级管式反应器组成，相比微通道反应器，本发明使用的管式反应器可以依据产能需求，结合传质、传热计算设计合适尺寸的反应器，产能高，造价便宜，更加适用于大规模生产及应用。
(3)本发明合理控制了反应过程与传质、传热过程的匹配关系，生产效率高，反应收率达到96％以上，与传统釜式及半连续流相比高出6％～10％。产品纯度达到99.8％以上，得到明显提升。二羟、酮等关键性杂质含量都小于0.1％，目标产物的选择性高出3％～6％，与已有方法相比已有大幅升高。
附图说明
图1为本发明连续制备3-氨基-1-金刚烷醇的反应流程示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
如图1所示，硫酸金刚烷胺(1.0eq)和硫酸(浓度98％，6.0eq)配制成物料A，硝酸(质量浓度95％，3.0eq)作为物料B，尿素溶液(质量浓度5％，1.5eq)作为物料C，氢氧化钠水溶液(质量浓度40％，20.0eq)作为物料D，物料A和物料B分别通过计量泵P1、计量泵P2输送进入管式反应器R1(内径1.7mm)，管式反应器R1内装填有混合元件，通过水浴控制管式反应器R1温度为30℃，通过设置泵流速控制物料在管式反应器R1中停留时间为60min，在管式反应器R1进行硝化反应，得到的硝化液与由计量泵P3输送的物料C进行混合，通过水浴控制管式反应器R2(内径1.7mm)温度为70℃，通过设置泵流速控制物料在管式反应器R2中停留时间为15min，在管式反应器R2进行水解反应，反应后的水解液与计量泵P4输送的物料D一同进入管式反应器R3(内径1.7mm)，通过水浴控制管式反应器R3温度为65℃，经过5min停留时间进行中和反应，通过计量泵控制流量使硫酸金刚烷胺、硫酸、硝酸、尿素、碱的进料摩尔流量比为1.0:6.0:3.0:1.5:20.0，其中物料A的输送流量是36.5mL/min。反应液经二甲苯萃取、分液，旋蒸等处理后得到粗品。粗品用二甲苯重结晶，-10℃降温析晶。经抽滤、烘干得到白色固体粉末，摩尔收率96.3％，纯度99.7％。
实施例2
如图1所示，盐酸金刚烷胺(1.0eq)和硫酸(浓度98％，10.0eq)配制成物料A，硝酸(质量浓度95％，5.0eq)作为物料B，尿素溶液(质量浓度5％，1.5eq)作为物料C，氢氧化钠水溶液(质量浓度20％，30.0eq)作为物料D，物料A和物料B分别通过计量泵P1、计量泵P2输送进入管式反应器R1(内径8.0mm)，管式反应器R1内装填有混合元件，通过水浴控制管式反应器R1温度为60℃，通过设置泵流速控制物料在管式反应器R1中停留时间为20min，在管式反应器R1进行硝化反应，得到的硝化液与由计量泵P3输送的物料C进行混合，通过水浴控制管式反应器R2(内径8.0mm)温度为40℃，通过设置泵流速控制物料在管式反应器R2中停留时间为30min，在管式反应器R2进行水解反应，反应后的水解液与计量泵P4输送的物料D一同进入管式反应器R3(内径8.0mm)，通过水浴控制管式反应器R3温度为100℃，经过1min停留时间进行中和反应，通过计量泵控制流量使盐酸金刚烷胺、硫酸、硝酸、尿素、碱的进料摩尔流量比为1.0:10.0:5.0:1.5:30.0，其中物料A的输送流量是74.1mL/min。反应液经二氯甲烷萃取、分液、旋蒸等处理后得到粗品。粗品用二甲苯重结晶，-10℃降温析晶。经抽滤、烘干得到白色固体粉末，摩尔收率97.3％，纯度99.3％。
实施例3
如图1所示，硫酸金刚烷胺(1.0eq)和硫酸(浓度105％，4.0eq)配制成物料A，硝酸(质量浓度98％，2.0eq)作为物料B，NaHSO3溶液(质量浓度10％，1eq)作为物料C，氢氧化钠水溶液(质量浓度50％，10.0eq)作为物料D，物料A和物料B分别通过计量泵P1、计量泵P2输送进入管式反应器R1(内径14mm)，管式反应器R1内装填有混合元件，通过水浴控制管式反应器R1温度为80℃，通过设置泵流速控制物料在管式反应器R1中停留时间为2min，在管式反应器R1进行硝化反应，得到的硝化液与由计量泵P3输送的物料C进行混合，通过水浴控制管式反应器R2(内径14mm)温度为90℃，通过设置泵流速控制物料在管式反应器R2中停留时间为10min，在管式反应器R2进行水解反应，反应后的水解液与计量泵P4输送的物料D一同进入管式反应器R3(内径12mm)，通过水浴控制管式反应器R3温度为65℃，经过5min停留时间进行中和反应，通过计量泵控制流量使硫酸金刚烷胺、硫酸、硝酸、NaHSO3、碱的进料摩尔流量比为1.0:4.0:2.0:1:10.0，其中物料A的输送流量是108.5mL/min。反应液经氯苯萃取、分液、旋蒸等处理后得到粗品。粗品用二甲苯重结晶，-10℃降温析晶。经抽滤、烘干得到白色固体粉末，摩尔收率96.5％，纯度99.5％。
实施例4
实验过程同实施例1，不同之处在于将物料C改为Na2SO3溶液(质量浓度10％，1.0eq)，物料D改为氢氧化钾水溶液(质量浓度30％，10.0eq)。硫酸金刚烷胺、硫酸、硝酸、Na2SO3、碱的进料摩尔流量比为1.0:6.0:3.0:1.0:10.0，计量泵P1的流量为36.5mL/min。通过水浴控制管式反应器R1、R2、R3温度分别为40℃、40℃、80℃，物料在管式反应器R1、R2、R3中停留时间分别为50min、30min、3min。其他条件和实施例1相同，最终得摩尔收率96.3％，纯度99.7％。
实施例5
实验过程同实施例2，不同之处在于将物料C改为NaHSO3溶液(质量浓度5％，1.5eq)，物料D改为氢氧化钾水溶液(质量浓度40％，20.0eq)。盐酸金刚烷胺、硫酸、硝酸、NaHSO3、碱的进料摩尔流量比为1.0:10.0:5.0:1.5:20.0，计量泵P1的流量为74.1mL/min。通过水浴控制管式反应器R1温度为80℃，改变物料在管式反应器R1中停留时间为3min。其他条件和实施例1相同，最终得摩尔收率97.6％，纯度99.2％。
实施例6
实验过程同实施例1，不同之处在于未在管式反应器R1内装混合元件。其他条件和实施例1相同，最终得摩尔收率87.4％，纯度98.2％。由于反应液粘度较大，反应液很难均匀分散，传质效果差，反应转化率相对较低，易产生局部热点，导致副产物增多，选择性降低。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。