技术领域
本发明涉及贝前列素钠的合成，具体涉及一种贝前列素钠膦叶立德中间体的合成方法。
背景技术
贝前列素钠(商品名Dorner)，是由日本东丽株式会社(Toray)开发的抗血小板药物。目前国内市售的贝前列素钠制剂分别是由日本东丽株式会社(Toray)和匈牙利奇诺英公司开发，以商品名德纳和凯那在中国上市。该原料药的合成工艺涉及9～10步的合成步骤，总收率低。所以研发有效的贝前列素钠及其中间体的制备方法具有非常重要的意义和价值。
目前大多数研究集中在关键中间体化合物1的用于优化合成探索,鲜有对Wittig反应磷叶立德化合物A (3-甲基-2-氧代-5-乙炔基戊基膦酸二甲酯 CAS 70073-58-4 )的研究报告，反应式如下：
化合物A 经典的路线有两条；
路线一:(专利WO2008/79383,WO2015/9991,US2016/60216等)用化合物4 (2-甲基-4-乙炔基丁酸甲酯,CAS:69691-19-6)和甲基膦酸二甲酯(DMMP,CAS 756-79-6)，-78℃低温正丁基锂条件,收率30-40%。反应式如下：
路线二:(专利WO2015/179427以及Tetrahedron Letters; vol. 62; (2021);)化合物5(N-甲氧基-N，2-二甲基-4-炔酰胺)和甲基膦酸二甲酯(DMMP,CAS 756-79-6)，-78℃低温丁基锂条件,反应条件苛刻,收率75%。反应式如下：
发明内容
本发明的目的是提供一种贝前列素钠膦叶立德中间体的合成方法，主要解决现有合成方法存在的原料管制，以及反应条件苛刻不易放大生产的技术问题。
本发明的技术方案为：一种贝前列素钠膦叶立德中间体的合成方法，其特征是：包括以下步骤，在无水四氢呋喃（THF）中，N-甲氧基-N，2-二甲基-4-炔酰胺与甲基磷酸二烷基酯、二异丙基氨基锂（LDA）反应得到目标化合物：3-甲基-2-氧代-5-乙炔基戊基膦酸二烷基酯；反应式如下：
本发明的有益效果：在研究中意外发现，如果在路线二化合物A合成中，使用LDA替代正丁基锂,可以很好解决正丁基锂的危险性以及反应过程中的锂盐的不稳定性，以及放大生产的局限性大, 而使用LDA 和Weinreb胺反应, 反应条件温和, 非常适合放大。在优化制备化合物A过程中,因原料甲基膦酸二甲酯(DMMP)自从2021年5月开始列入精神药品或易制毒化学品或管制类产品，不得非法销售或购买，经研究发现，甲基膦酸二乙酯 (DEMPCAS 683-08-0)可以替代。化合物B用 正丁基锂和LDA 反应条件,明显LDA 反应条件优越,并对LDA后处理条件优化后对类似化合物的合成提供了很高的参考价值。
附图说明
图1为本发明化合物B的核磁谱图。
图2为本发明化合物B的HPLC谱图。
具体的实施方式
实施例1：
氮气保护下,干燥的无水四氢呋喃(140毫升)三口反应瓶加入，加入甲基磷酸二甲酯(DMMP) (14.67克,118毫摩尔),干冰/丙酮浴降温到-50℃,搅拌10分钟,滴加LDA(2M inTHF，59毫升,118毫摩尔)并控温不超过-50℃（大约15 分钟），滴加完毕，在该温度下反应10到15分钟,滴加化合物5(N-甲氧基-N，2-二甲基-4-炔酰胺(10 克,59.2 毫摩尔) 的无水四氢呋喃溶液(100 毫升），控制温度小于-40℃ 到-50℃ （大约15分钟加完）,反应液在温度下反应1小时。
TLC/LCMS监测反应原料5反应完全,撤去干冰丙酮浴,温度回升到-20℃左右,滴加100毫升冰水淬灭反应,加入质量百分浓度为20%柠檬酸调节pH =5,加入乙酸乙酯萃取三次, 合并有机相,有机相饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩干得到粗品,柱层析纯化得到目标化合物A(13.23克,淡黄色油, 收率86%) MS (ESI) M/Z: 233.1 [M+H+]。
实施例2：
对比例：
氮气保护下,干燥的无水四氢呋喃(140毫升)三口反应瓶加入，加入甲基磷酸二乙酯DEMP (10克,65.8毫摩尔),干冰/丙酮浴降温到-78℃,搅拌10分钟,滴加正丁基锂(2.5 Min THF，26毫升,65.8毫摩尔)并控温不超过-70℃（大约15 分钟），滴加完毕，在该温度下反应10到15分钟,滴加化合物5(N-甲氧基-N，2-二甲基-4-炔酰胺(5.56 克,32.9 毫摩尔) 的无水四氢呋喃溶液(100 毫升），控制温度小于-70℃到-78℃（大约5分钟加完）,反应液在温度下反应1小时。
TLC/LCMS监测反应原料5反应完全,撤去干冰丙酮浴,温度回升到-20℃左右,滴加100毫升冰水淬灭反应,加入质量百分浓度为20%柠檬酸调节pH =5,加入乙酸乙酯萃取三次, 合并有机相,有机相饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩干得到粗品,柱层析纯化得到目标化合物B (2.9克, 淡黄色油,收率34.1%)MS (ESI) M/Z: 261.2 [M+H+]。
本发明：
氮气保护下,干燥的无水四氢呋喃(140毫升)三口反应瓶加入，加入甲基磷酸二乙酯DEMP (10克,65.8毫摩尔),干冰/丙酮浴降温到-50℃,搅拌10分钟,滴加LDA(2.0 M inTHF，33毫升,65.8毫摩尔)并控温不超过-50℃（大约15 分钟），滴加完毕，在该温度下反应10到15分钟,滴加化合物5(N-甲氧基-N，2-二甲基-4-炔酰胺(5.56 克,32.9 毫摩尔) 的无水四氢呋喃溶液(100 毫升），控制温度小于-40℃ 到-50℃（大约5分钟加完）,反应液在温度下反应1小时。
TLC/LCMS监测反应原料5反应完全,撤去干冰丙酮浴,温度回升到-20℃左右,滴加100毫升冰水淬灭反应,加入质量百分浓度为20%柠檬酸调节pH =5,加入乙酸乙酯萃取三次, 合并有机相,有机相饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩干得到粗品,柱层析纯化得到目标化合物B (7.01克, 淡黄色油,收率82%)。MS (ESI) M/Z: 261.2 [M+H+]。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.18 (q, J =7.2 Hz , 4H), 3.24-3.15 (m,2H), 2.97-2.92 (m, 1H),2.38-2.36 (m, 2H),1.76(s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz,6H),1.18 (d,J=1.2 Hz, 3H); 31P NMR, δ 19.6。
后处理优化：
TLC/LCMS监测反应原料反应完全,撤去干冰丙酮浴,温度回升到-20℃左右,滴加100毫升冰水淬灭反应,加入400毫升石油醚,分液,水相用质量百分浓度为20%柠檬酸调节pH =5,加入乙酸乙酯萃取两次, 合并有机相,有机相饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩干得到目标化合物B (64克, 淡黄色油,收率74.9%)。核磁谱图见图1，HPLC谱图见图2。
实施例3：（放大反应）
氮气保护下,干燥的无水四氢呋喃(5升)三口反应瓶加入，加入甲基磷酸二乙酯DEMP (500克,6.58摩尔),干冰/丙酮浴降温到-50℃,搅拌20分钟,滴加LDA(2.0 M in THF，33升,6.58毫摩尔)并控温不超过-50℃（大约30分钟），滴加完毕，在该温度下反应30分钟,滴加化合物5(N-甲氧基-N，2-二甲基-4-炔酰胺(556 克,3.2摩尔) 的无水四氢呋喃溶液(2升），控制温度小于-40℃ 到-50℃（大约20分钟加完）,反应液在温度下反应1小时。
TLC/LCMS监测反应原料反应完全,撤去干冰丙酮浴,温度回升到-20℃左右,滴加10升冰水淬灭反应,加入50升石油醚,分液,水相用质量百分浓度为20%柠檬酸调节pH =5,加入乙酸乙酯萃取两次, 合并有机相,有机相饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩干得到目标化合物B (655克, 淡黄色油,收率75%)。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。