技术领域
本发明属于有机化合物合成领域，具体涉及一种利用微反应器合成喹诺酮类化合物中间体的工艺方法。
背景技术
苹果酸奈诺沙星(nemonoxacin malate)，结构式如式v化学名为7-[(3S,5S)-3-氨基 -5-甲基-哌啶-1-基]-1-环丙基-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸苹果酸盐半水合物，是美国宝洁公司开发的全球首个无氟喹诺酮类抗菌药，已在美国完成社区性肺炎以及糖尿病足部感染的Ⅱ期临床研究，效果显著。中国进行的口服剂型的社区性肺炎Ⅲ期临床试验也已完成，于2016年上市。
苹果酸奈诺沙星式v是由式iv所示的中间体奈诺沙星成盐而制得的。中间体奈诺沙星vi一般以1-环丙基-7-氟-8-甲氧-4-氧-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸二乙酸硼酸酐iii与哌啶衍生物iv在缚酸剂的存在下通过缩合、水解而制得，合成路线如反应式I所示：
其中(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-戊二酸二甲酯i进行甲基化反应为(2S,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊二酸二甲酯ii的步骤，主要操作条件是在小于-78℃的低温条件下，将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-戊二酸二甲酯i加入LiHMDS溶液中，再加入碘甲烷进行甲基化反应，反应完成后依次加入甲醇、酸水(如盐酸)进行淬灭，并加入萃取溶剂(如乙酸乙酯、甲基叔丁基醚)进行萃取分层，将有机相减压浓缩至干后加入结晶溶剂(如甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、正庚烷)打浆结晶，过滤干燥，得(2S,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4- 甲基-戊二酸二甲酯ii。
现有技术中公开报道的(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-戊二酸二甲酯甲基化反应的合成方法有以下几种：
路线1为哌啶衍生物化合物专利[专利号：CN102093260B]、[申请号：US20100152452A1]中描述的方法，具体路线如下所示：
该路线以化合物i为起始原材料，首先在LiHMDS作用下对化合物i的羰基α碳进行去质子化反应，即LiHMDS试剂拔去化合物i羰基α碳上H原子；所得到的中间体与碘甲烷进行甲基化反应；淬灭后得到化合物ii的溶液。该路线使用LiHMDS试剂，需要低温(≤-78℃)，反应条件苛刻，不易操作，这一现象在放大生产中尤为明显；且处理操作复杂，需在低温下依次用醇、酸水溶液淬灭，淬灭过程引入醇溶剂，不利于反应溶剂的分离纯化，反应时间长，常规30～60g规模的的实验室小试反应通常需要2天，80～100kg规模的车间生产需要3-4天。
路线2为制备专利[申请号：US005731348A]中描述的方法，具体合成方法如下所示：
合成路线2与合成路线1反应机理一致，该路线中首先将化合物iii在-78℃超低温条件下，采用有机锂试剂(LiHMDS)拔氢，再通过卤代烷烃接入烷基化骨架，反应温度依旧为为-78℃，反应时长为24h；然后依次用醇、酸水条件下淬灭纯化得到化合物iv；该路线仍无法解决路线1所述的问题。
发明内容
针对以上制备方法中存在的一些不足，本发明提供了利用微反应器连续合成(2S,4S) -2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊二酸二甲酯ii中间体的方法。该方法的反应条件温和，反应时长短，安全性好，操作简单，经济环保，且收率高，产品质量好，易于工业化生产。
本发明的第一方面，提供一种利用微反应器连续合成式ii化合物的方法，其包括如下步骤：
S1)在-78℃至-20℃，在惰性溶剂中，化合物i与拔氢试剂、甲基化试剂反应，得到包含式ii化合物的反应液；
S2)在-20℃至40℃下，使用酸性溶液淬灭步骤S1)中得到反应液，得到式ii化合物；
在另一优选例中，步骤S1)中，拔氢试剂为锂试剂，优选地，拔氢试剂选自：六甲基二硅胺基锂(LiHDMS)、二异丙基胺基锂(LDA)、丁基锂、六甲基二硅氨基钠(NaHMDS)，优选六甲基二硅胺基锂(LiHDMS)。
在另一优选例中，步骤S1)中，甲基化试剂选自：碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、溴甲烷，优选碘甲烷。
在另一优选例中，所述的微反应器包括反应模块和后处理模块，其中，步骤 S1)在反应模块中进行，步骤S2)在后处理模块中进行。
在另一优选例中，反应模块包括反应单元A和/或反应单元B，步骤S1)包括如下步骤：
i-1)在-78℃至-20℃下，将化合物i的溶液和拔氢试剂溶液在预冷后送入单元A进行反应；
i-2)在-78℃至-20℃下，步骤i-1)的反应液流入单元B，将甲基化试剂溶液送入B单元进行反应，得到含有化合物ii的反应液；
或i'-1)在-78℃至-20℃下，将化合物i的溶液、甲基化试剂溶液预先混合后和拔氢试剂溶液送入单元A或B进行反应，得到化合物ii的反应液；
或i”-1)在-78℃至-20℃下，将化合物i的溶液、甲基化试剂溶液送入单元A预先混合后和拔氢试剂溶液送入单元B进行反应，得到化合物ii的反应液。
在另一优选例中，化合物i的溶液的溶剂选自：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯，或其组合。
在另一优选例中，拔氢试剂溶液的溶剂选自：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯，或其组合。
在另一优选例中，甲基化试剂溶液的溶剂选自：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯，或其组合。
在另一优选例中，化合物i的溶液浓度为200～400g/L，优选为280～350g/L，更优选为300-320g/L。
在另一优选例中，拔氢试剂溶液为锂试剂溶液，优选地为六甲基二硅氨基锂溶液(LiHMDS的四氢呋喃溶液)，优选地，拔氢试剂溶液的浓度为0.8～1.3mol/L，优选为0.8～1.0mol/L。
在另一优选例中，化合物i与锂试剂(如六甲基二硅氨基锂(LiHMDS))的摩尔比为1:1.7～3.0，优选为1:2.0。
在另一优选例中，甲基化试剂溶液的浓度为500～700g/L，优选为550～650g/L。
在另一优选例中，步骤i-1)中，混合物料在单元A中停留时间不超过200秒，优选5-190秒，更优选10～150秒，更优选为10～80秒。
在另一优选例中，步骤i'-1)中，混合物料在单元A/单元B中停留时间不超过400秒，优选50-350秒，更优选100～300秒。
在另一优选例中，化合物i与甲基化试剂的摩尔比为1:1.0～3.0，优选为1:1.2。
在另一优选例中，步骤i-2)中，混合物料在单元B中的停留时间不超过300秒，优选30-200秒，更优选为65-150秒，更优选75-120秒。
在另一优选例中，步骤i-1)中，所述单元A的反应温度为-50至-20℃，优选为-40至-20℃。
在另一优选例中，步骤i'-1)中，所述单元A的反应温度优选为-60至-20℃，更优选为-60至-40℃。
在另一优选例中，步骤i-2)中，所述单元B的反应温度为-50至-20℃，优选为-30至-20℃。
在另一优选例中，后处理模块包括反应单元C，步骤S2)包括如下步骤：
i-3)在-78℃至-20℃下，所得到的化合物ii的反应液流入单元C，同时将酸性溶液送入C单元进行淬灭反应，得到含有化合物ii的稳定淬灭反应液。
在另一优选例中，所述酸性溶液的溶剂选自:水、醇，或其组合；酸选自：盐酸、硫酸，或其组合。
在另一优选例中，所述醇选自：甲醇、乙醇，或其组合。
在另一优选例中，所述的酸性溶液选自盐酸水溶液或硫酸水溶液。
在另一优选例中，所述的酸性溶液可含盐或不含盐，优选地，盐为NaCl、KCl、NH4Cl，或其组合。
在另一优选例中，所述的酸性溶液为盐酸的NaCl水溶液。
在另一优选例中，步骤S2)还包括静置分层、析晶、抽滤步骤。
在另一优选例中，步骤S2)中得到的式ii化合物经后处理后的纯度大于90％，优选大于94％，更优选，大于95％，更优选，大于96％，更优选，大于97％，更优选，大于98％。
在另一优选例中，化合物i与酸的摩尔比为1:5.0～10.0。
在另一优选例中，反应液在单元C中停留时间不超过100秒，优选1-50秒，更优选1-15秒。
在另一优选例中，所述的微反应器可由如下的一种或多种反应器组成：康宁反应器、微井(碳化硅、哈氏合金、316L)反应器、沈氏(哈氏合金、316L)反应器。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了本发明方法的流程图。
具体实施方式
本申请发明人通过广泛而深入的研究，意外地开发了一种采用微通道反应器连续合成(2S,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊二酸二甲酯的方法。该方法提高了反应的选择性与转化率，(2S,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊二酸二甲酯的转化率提高至95％以上，收率提升至85％以上，避免了间歇反应过程中甲醇、甲基叔丁基醚等溶剂的使用，简化了后处理方式，使得整体操作时间由约24小时缩短至几分钟，大幅度提升了生产效率，并可以实现全流程连续化和自动化，产品纯度高、收率高，适宜于进行工业化生产。
本发明中，“式ii化合物”“(2S,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊二酸二甲酯”“喹诺酮类化合物中间体”具有相同含义，可互换使用。
本发明中，“主原料”和“化合物i”具有相同含义。
微反应器
微反应器包括微通道、微换热、微混合反应器等，是利用精密加工技术制造的特征尺寸在10～1000μm之间的微型反应器。微反应器的“微”不是特指微反应器设备外形尺寸大小，也不是指微反应器设备产品的产量小，而是表示工艺流体的通道在微米级别，微反应器中可以包含成百上千的微型通道。本申请采用实验室微反应器(10ml)合成化合物ii的年通量可达5吨/年，采用工业化微反应器(300ml) 合成化合物ii的年通量可达150～250吨/年。本申请所用微反应器可以是康宁反应器、微井(碳化硅、哈氏合金、316L)反应器、沈氏(哈氏合金、316L)反应器中的一种或多种。
利用微反应器连续合成式ii化合物的方法
本发明利用微反应器连续合成式ii化合物，优选地可通过如下步骤实现以(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-戊二酸二甲酯i为起始原料，经过拔氢反应、甲基化反应、淬灭反应后得到(2S,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊二酸二甲酯ii，
优选地，本发明采用微通道一锅法连续流制备化合物ii，所述微反应器共分为A、B、C共3个单元，具体反应路线如下所示：
1)将化合物i的溶液与有机锂试剂在-50至-20℃的反应温度下在A单元中进行混合反应；2)将中间体i-1与甲基化试剂同时进入B单元进行反应得到中间体ii-1的反应液；3)含中间体ii-1的反应液与酸性溶液(如盐酸水溶液)进入C单元反应，得到化合物ii 中间体，C单元的反应温度为-20～20℃，其流程图如图1方式一所示。
优选地，本申请也可以通过流程图如图1方式二或三所示的方法进行：
i'-1)在-78℃至-20℃下，将化合物i的溶液、甲基化试剂溶液预先混合后和拔氢试剂溶液送入单元A或B进行反应，得到化合物ii的反应液；
或i”-1)在-78℃至-20℃下，将化合物i的溶液、甲基化试剂溶液送入单元A预先混合后和拔氢试剂溶液送入单元B进行反应，得到化合物ii的反应液。
优选地，所述溶解化合物i的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯。
优选地，所述淬灭化合物ii的试剂采用盐酸水溶液、硫酸水溶液。
优选地，化合物i与锂试剂(如，六甲基二硅氨基锂(LiHMDS))的摩尔比为1： 1.7～3.0，优选1：2.0；甲基化试剂与化合物i的摩尔比为1：1.0～3.0，优选1：1.2，盐酸/硫酸溶液与化合物i的摩尔比为1：5.0～10.0、1：2.5～5.0，优选1：5.5、1：3.0。
上述A、B、C三个单元，可根据反应停留时间需要，在微反应器后增加延时管式反应器。
优选地，本发明的具体步骤如下：
1’)将化合物i用四氢呋喃或乙酸乙酯溶解至料液溶清，待用，分别将化合物i的四氢呋喃或乙酸乙酯溶液和六甲基二硅氮烷溶液在预冷后使用泵送入微反应器的A单元中，在-50至-20℃下进行反应；
其中，化合物i的四氢呋喃/乙酸乙酯溶液浓度为200～400g/L，优选为280～350g/L；六甲基二硅氨基锂溶液(LiHMDS的四氢呋喃溶液)的浓度为0.8～1.3mol/L，优选为 0.8～1.0mol/L；
化合物i与六甲基二硅氨基锂(LiHMDS)的摩尔比为1:1.7～3.0，优选为1:2.0；
混合物料在A单元中停留时间不超过200秒，优选为10～80秒；
2’)步骤1’)得到的反应液流入微反应器的B单元，将甲基化试剂的四氢呋喃/乙酸乙酯溶液送入B单元，在-50至-20℃(优选-30至-20℃)的反应温度下充分反应，得到含有化合物ii的反应液；
其中，甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯中的一种试剂；优选为碘甲烷。
甲基化试剂的四氢呋喃溶液的浓度为500～700g/L，优选为550～650g/L；
化合物i与甲基化试剂的摩尔比为1:1.0～3.0，优选为1:1.2，所述B单元中的停留时间不超过300秒，优选为65～150秒；
3’)步骤2’)得到的反应液不经处理直接流入微反应器的C单元，将酸性(如盐酸水溶液)溶液泵送入C单元，在-20～20℃(优选10～20℃)的反应温度下进行反应至完全，反应完毕后流出微反应器进入反应罐，得到化合物ii的反应液。
其中，酸性水溶液的浓度为100～400g/L，优选为160～260g/L，化合物i与酸的摩尔比为1:5.0～10.0，优选为1：5.5；
反应液在所述C单元中的停留时间不超过100秒，优选1-50秒，更优选1-15秒。
本发明使用的微反应器包括康宁反应器、微井(碳化硅、哈氏合金、316L)反应器、沈氏(哈氏合金、316L)反应器，根据使用常识，可通过适当提升反应器尺寸进行产业化放大生产。
化合物ii的用途
本发明中，所得到的(2S,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊二酸二甲酯ii进一步经过氨解、氰基化、关环等反应步骤得到哌啶衍生物iv，进一步地，与1-环丙基-7- 氟-8-甲氧-4-氧-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸二乙酸硼酸酐iii经过缩合、水解、成盐反应即可制成苹果酸奈诺沙星成品。
相较于现有技术，本发明具有以下主要优点：
(1)本发明结合微通道反应器高效传质、传热的优势，提高了反应的转化率与选择性，化合物ii转化率提高至95％以上，产品收率可提升至85％以上，极大降低了后续纯化分离的难度。
(2)本发明避免了反应及后处理过程中甲醇、甲基叔丁基醚等溶剂的使用，使得后处理过程可直接对有机相进行分层操作，很好的解决了间歇式工艺后处理过程中的繁琐操作，废液难回收等大量难题。
(3)本发明反应时间由24小时缩短至分钟级别，原料残留由原来的7～15％降低至3～5％，大大降低了反应的能耗及工艺的经济成本。
(4)本发明大幅度提升了反应温度，避免在超低温条件下进行，降低了能耗与安全风险。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
在1L三口瓶中加入190g主原料，162g溴甲烷，635g四氢呋喃配制得到化合物 i/溴甲烷四氢呋喃溶液，以32ml/min的流速流入A单元模块中，将浓度为1.2mol/L的六甲基二硅氨基锂以50ml/min的流速同时流入A单元中，该反应停留时间为267秒，该反应单元控制反应温度为-55℃。待反应液流出A单元后，同时将配制好的200g/L的盐酸氯化钠水溶液以52ml/min的流速同时泵入C单元中，该反应单元的停留时间为5.8秒，该反应单元控制的反应温度为0℃，由该单元流出的液料静置分层，取有机层旋蒸至近干，加入正庚烷冷却析晶，经抽滤的到化合物ii中间体，该批次样品纯度为97.42％，差向异构体1.22％，总收率为83.74％。
实施例2
在1L三口瓶中配制380g/L的主原料的四氢呋喃溶液，以21ml/min的流速流入A单元中，另外将将配置好的620g/L的碘甲烷四氢呋喃溶液以13.0ml/min的流速同时流入 A单元中，反应单元停留时间为8秒，该反应单元控制反应温度为-78℃。待反应液流出A单元后，将将浓度为1.2mol/L的六甲基二硅氨基锂以50ml/min的流速同时流入B单元中，该反应停留时间为274秒，反应温度控制在-50℃。待反应液流出B单元后，同时将配制好的200g/L的盐酸氯化钠水溶液以35ml/min的流速同时泵入C单元中，该反应单元的停留时间为5.1秒，该反应单元控制的反应温度为40℃，由该单元流出的液料静置分层，取有机层旋蒸至近干，加入正庚烷冷却析晶，经抽滤的到化合物ii中间体，该批次样品纯度为95.17％，差向异构体1.99％，总收率为81.11％。
实施例3
在1L三口瓶中配制320g/L的主原料的四氢呋喃溶液，以21ml/min的流速流入A单元中，另外将浓度为1.2mol/L的六甲基二硅氨基锂以50ml/min的流速同时流入A单元中，该反应停留时间为194秒，反应温度控制在-50℃。待反应液从流出A单元后，将配置好的320g/L的碘甲烷四氢呋喃溶液以13.0ml/min的流速同时流入B单元中，该反应单元停留时间为297秒，该反应单元控制反应温度为-20℃。待反应液流出B单元后，同时将配制好的200g/L的盐酸氯化钠水溶液以35ml/min的流速同时泵入C单元中，该反应单元的停留时间为3.9秒，该反应单元控制的反应温度为0℃，由该单元流出的液料静置分层，取有机层旋蒸至近干，加入正庚烷冷却析晶，经抽滤的到化合物ii中间体，该批次样品纯度为96.41％，差向异构体1.17％，总收率为80.6％。
实施例4
在1L三口瓶中配制320g/L的主原料的四氢呋喃溶液，以21ml/min的流速流入A单元中，另外将浓度为1.2mol/L的六甲基二硅氨基锂以50ml/min的流速同时流入A单元中，该反应停留时间为152秒，反应温度控制在-40℃。待反应液从流出A单元后，将配置好的725g/L的溴甲烷四氢呋喃溶液以16ml/min的流速同时流入B单元中，该反应单元停留时间为164.5秒，该反应单元控制反应温度为-50℃。待反应液流出B单元后，同时将配制好的400g/L的盐酸氯化铵水溶液以18ml/min的流速同时泵入C单元中，该反应单元的停留时间为98秒，该反应单元控制的反应温度为-20℃，由该单元流出的液料静置分层，取有机层旋蒸至近干，加入正庚烷冷却析晶，经抽滤的到化合物ii中间体，该批次样品纯度为95.94％，差向异构体1.44％，总收率为84.85％。
实施例5
在1L三口瓶中配制380g/L的主原料的四氢呋喃溶液，以21ml/min的流速流入A单元中，另外将浓度为1.2mol/L的六甲基二硅氨基锂以50ml/min的流速同时流入A单元中，该反应停留时间为102秒，反应温度控制在-35℃。待反应液从流出A单元后，将配置好的810g/L的溴甲烷四氢呋喃溶液以11ml/min的流速同时流入B单元中，该反应单元停留时间为80.5秒，该反应单元控制反应温度为-35℃。待反应液流出B单元后，同时将配制好的100g/L的盐酸水溶液以65ml/min的流速同时泵入C单元中，该反应单元的停留时间为2.7秒，该反应单元控制的反应温度为20℃，由该单元流出的液料静置分层，取有机层旋蒸至近干，加入正庚烷冷却析晶，经抽滤的到化合物ii中间体，该批次样品纯度为93.45％，差向异构体1.79％，总收率为83.2％。
实施例6
在1L三口瓶中配制200g/L的主原料的四氢呋喃溶液，以30ml/min的流速流入A单元中，另外将浓度为0.9mol/L的六甲基二硅氨基锂以75ml/min的流速同时流入A单元中，该反应停留时间为64秒，反应温度控制在-30℃。待反应液从流出A单元后，将配置好的210g/L的碘甲烷四氢呋喃溶液以15ml/min的流速同时流入B单元中，该反应单元停留时间为79秒，该反应单元控制反应温度为-35℃。待反应液流出B单元后，同时将配制好的200g/L的盐酸水溶液以35ml/min的流速同时泵入C单元中，该反应单元的停留时间为4.9秒，该反应单元控制的反应温度为0℃，由该单元流出的液料静置分层，取有机层旋蒸至近干，加入正庚烷冷却析晶，经抽滤的到化合物ii中间体，该批次样品纯度为98.45％，差向异构体0.44％，总收率为81.7％。
实施例7
在1L三口瓶中配制400g/L的主原料的四氢呋喃溶液，以20ml/min的流速流入A单元中，另外将浓度为0.8mol/L的六甲基二硅氨基锂以80ml/min的流速同时流入A单元中，该反应停留时间为10.1秒，反应温度控制在-45℃。待反应液从流出A单元后，将配置好的350g/L的碘甲烷四氢呋喃溶液以13ml/min的流速同时流入B单元中，该反应单元停留时间为76秒，该反应单元控制反应温度为-45℃。待反应液流出B单元后，同时将配制好的200g/L的盐酸水溶液以35ml/min的流速同时泵入C单元中，该反应单元的停留时间为34.7秒，该反应单元控制的反应温度为10℃，由该单元流出的液料静置分层，取有机层旋蒸至近干，加入正庚烷冷却析晶，经抽滤的到化合物ii中间体，该批次样品纯度为96.17％，差向异构体1.24％，总收率为87.14％。
实施例8
在1L三口瓶中配制380g/L的主原料的四氢呋喃溶液，以11ml/min的流速流入A单元中，另外将浓度为0.9mol/L的六甲基二硅氨基锂以35ml/min的流速同时流入A单元中，该反应停留时间为16.0秒，反应温度控制在-25℃。待反应液从流出A单元后，将配置好的650g/L的碘甲烷四氢呋喃溶液以7ml/min的流速同时流入B单元中，该反应单元停留时间为160.1秒，该反应单元控制反应温度为-25℃。待反应液流出B单元后，同时将配制好的200g/L的盐酸水溶液以17ml/min的流速同时泵入C单元中，该反应单元的停留时间为14.9秒，该反应单元控制的反应温度为0℃，由该单元流出的液料静置分层，取有机层旋蒸至近干，加入正庚烷冷却析晶，经抽滤的到化合物ii中间体，该批次样品纯度为95.21％，差向异构体1.33％，总收率为88.4％。
实施例9
在1L三口瓶中配制380g/L的主原料的四氢呋喃溶液，以30ml/min的流速流入A单元中，另外将浓度为1.0mol/L的六甲基二硅氨基锂以60ml/min的流速同时流入A单元中，该反应停留时间为4.5秒，反应温度控制在-25℃。待反应液从流出A单元后，将配置好的650g/L的碘甲烷四氢呋喃溶液以12ml/min的流速同时流入B单元中，该反应单元停留时间为50.7秒，该反应单元控制反应温度为-25℃。待反应液流出B单元后，同时将配制好的200g/L的盐酸水溶液以51ml/min的流速同时泵入C单元中，该反应单元的停留时间为3.1秒，该反应单元控制的反应温度为-20℃，由该单元流出的液料静置分层，取有机层旋蒸至近干，加入正庚烷冷却析晶，经抽滤的到化合物ii中间体，该批次样品纯度为94.33％，差向异构体1.71％，总收率为87.4％。
实施例10
在1L三口瓶中配制300g/L的主原料的四氢呋喃溶液，以21ml/min的流速流入A单元中，另外将浓度为1.3mol/L的六甲基二硅氨基锂以35ml/min的流速同时流入A单元中，该反应停留时间为75秒，反应温度控制在-25℃。待反应液从流出A单元后，将配置好的650g/L的碘甲烷四氢呋喃溶液以10ml/min的流速同时流入B单元中，该反应单元停留时间为76秒，该反应单元控制反应温度为-25℃。待反应液流出B单元后，同时将配制好的100g/L的硫酸水溶液以35ml/min的流速同时泵入C单元中，该反应单元的停留时间为3.2秒，该反应单元控制的反应温度为0℃，由该单元流出的液料静置分层，取有机层旋蒸至近干，加入正庚烷冷却析晶，经抽滤的到化合物ii中间体，该批次样品纯度为90.41％，差向异构体4.33％，总收率为78.2％。
实施例11
在1L三口瓶中配制380g/L的主原料的乙酸乙酯溶液，以21ml/min的流速流入A单元中，另外将浓度为1.0mol/L的六甲基二硅氨基锂以49ml/min的流速同时流入A单元中，该反应停留时间为34秒，反应温度控制在-20℃。待反应液从流出A单元后，将配置好的650g/L的碘甲烷四氢呋喃溶液以13ml/min的流速同时流入B单元中，该反应单元停留时间为116.9秒，该反应单元控制反应温度为-25℃。待反应液流出B单元后，同时将配制好的200g/L的盐酸水溶液以35ml/min的流速同时泵入C单元中，该反应单元的停留时间为68秒，该反应单元控制的反应温度为-10℃，由该单元流出的液料静置分层，取有机层旋蒸至近干，加入正庚烷冷却析晶，经抽滤的到化合物ii中间体，该批次样品纯度为90.33％，差向异构体3.12％，总收率为78.1％。
实施例12
在1L三口瓶中配制380g/L的主原料的四氢呋喃溶液，以21ml/min的流速流入A单元中，另外将浓度为0.8mol/L的六甲基二硅氨基锂以65ml/min的流速同时流入A单元中，该反应停留时间为10.0秒，反应温度控制在-35℃。待反应液从流出A单元后，将配置好的578g/L的硫酸二甲酯四氢呋喃溶液以13ml/min的流速同时流入B单元中，该反应单元停留时间为121.4秒，该反应单元控制反应温度为-45℃。待反应液流出B单元后，同时将配制好的200g/L的盐酸水溶液以48ml/min的流速同时泵入C单元中，该反应单元的停留时间为3.8秒，该反应单元控制的反应温度为-10℃，由该单元流出的液料静置分层，取有机层旋蒸至近干，加入正庚烷冷却析晶，经抽滤的到化合物ii中间体，该批次样品纯度为95.33％，差向异构体1.49％，总收率为87.1％。
对比例1
氮气保护下，-78℃，将1M LiHMDS在四氢呋喃的溶液(1500ml)加入到一个5L的四颈烧瓶中，于不低于-60℃，向该溶液中滴加化合物i的溶液(210克在1000毫升干燥四氢呋喃溶液)，然后于-78℃搅拌6.5h。于-60℃，向形成的溶液中加入碘甲烷(176克在100毫升无水四氢呋喃的溶液中)。于-78℃搅拌下反应7.0h，然后在-60℃条件下用甲醇(35g)和在-25℃条件下用2N盐酸(1500毫升)将反应淬灭。在形成的溶液中加入甲苯(1500毫升)并搅拌0.5～1.0小时，分离有机层，搅拌下用硫代硫酸钠溶液(175克在1000 毫升水中的溶液)处理30分钟，在此期间，改的颜色从深棕色转化为浅黄色。真空蒸发有机层，加入正庚烷冷却析晶，经抽滤的到化合物ii中间体，该批次样品纯度为 94.74％，差向异构体1.94％，总收率为84.2％。
对比例2
氮气保护下，-78℃，将1M LiHMDS在四氢呋喃的溶液(500ml)加入到一个2L的四颈烧瓶中，于不低于-60℃，向该溶液中滴加化合物i的溶液(70克在350毫升干燥四氢呋喃溶液)，然后于-78℃搅拌8.5h。于-65℃，向形成的溶液中加入碘甲烷(60克在35 毫升无水四氢呋喃的溶液中)。于-78℃搅拌下反应12.0h，然后在-78℃条件下用甲醇 (35g)和在-25℃条件下用2N盐酸(1500毫升)将反应淬灭。在形成的溶液中加入甲基叔丁基醚(350毫升)并搅拌0.5～1.0小时，分离有机层，搅拌下用硫代硫酸钠溶液(60克在 350毫升水中的溶液)处理30分钟，在此期间，改的颜色从深棕色转化为浅黄色。真空蒸发有机层，加入正庚烷冷却析晶，经抽滤的到化合物ii中间体，该批次样品纯度为 95.19％，差向异构体1.94％，总收率为84.7％。
对比例3
氮气保护下，-78℃，将1M LiHMDS在四氢呋喃的溶液(500ml)加入到一个2L的四颈烧瓶中，于不低于-60℃，向该溶液中滴加化合物i的溶液(70克在350毫升干燥四氢呋喃溶液)，然后于-78℃搅拌8.5h。于-65℃，向形成的溶液中加入碘甲烷(60克在35 毫升无水四氢呋喃的溶液中)。于-78℃搅拌下反应12.0h，然后在-78℃条件下直接用 2N盐酸(1500毫升)将反应淬灭(体系放热显著，淬灭过程结冰严重，反应液性状较差)。在形成的溶液中加入甲基叔丁基醚(350毫升)并搅拌0.5～1.0小时，分离有机层，搅拌下用硫代硫酸钠溶液(60克在350毫升水中的溶液)处理30分钟，在此期间，改的颜色从深棕色转化为浅黄色。真空蒸发有机层，加入正庚烷冷却析晶，经抽滤的到化合物ii中间体，该批次样品纯度为80.71％，差向异构体6.71％，总收率为70.5％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。