技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种多取代胺基苯甲腈类化合物及其制备方法。
背景技术
多取代芳胺类化合物是一类较为重要的合成片段或合成前体化合物，鉴于氰基具有较强的吸电子性能，且其空间体积小，可深入到靶标蛋白与氨基酸残基通过氢键、Π-Π键等方式相互作用，多取代胺基苯甲腈类化合物具有更高的合成与应用价值，可显著增强化合物的生物活性。由于氰基可以通过简单的合成手段高效率转化为酰胺基、甲胺基、醛羰基、亚胺基，以及各种含氮杂环片段，因此多取代胺基苯甲腈类化合物在有机合成、生物医药以及材料领域有较大的应用价值。例如：5-氨基-2-甲基苯甲腈是一类用于敏化太阳能电池的高效三并苯共轭染料合成中的关键前体(参见文献：Chow,T.J.et al.J.Mater.Chem.,2011,21,9523-9531)；5-氨基-2-甲氧基苯甲腈是一类具有微摩尔水平效率的黄嘌呤氧化酶抑制剂的合成前体(参见文献：Meng,F.-H.et al.Chem.Biol.Drug Des.,2018,91,526-533)；4-氨基-[1,1'-联苯]-2-甲腈可用于医药与材料领域中重要前体—芴酮类化合物的合成(参见文献：Hsieh J.-C.et al.Org.Lett.,2013,15,2742-2745)。但在现有的文献中，对于多取代胺基苯甲腈类化合物的相关合成报道并不多，而从廉价易得的多取代芳胺类化合物为原料，合成多取代胺基苯甲腈类化合物的实例更是鲜有报道。
传统的多取代胺基苯甲腈类化合物的合成，一般要通过多取代卤代芳烃预先硝基化反应、氰基化反应、硝基还原为胺基等过程(参见文献：Khalafi-Nezhad,A.etal.Inorg.Chim.Acta,2019,494,256-265)。而大部分相关的合成文献都无法避免地会使用毒性相对较高的金属氰化物，如氰化锌等(参见文献：Kung,P.P.etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2008,18,6273-6278)。同时，由于传统方法在合成中不可避免地使用大量的硝酸，导致存在反应步骤多、反应后处理困难、成本较高、官能团耐受性较差以及残余的金属氰化物对环境污染较为严重等问题。
专利CN110526832A公开了一种制备多取代的脂环族化合物的方法，芳基高价碘化合物经活化试剂活化后，与α-锡或硅取代的腈类化合物在-100～-70℃下进行重排反应，得到亲电的脱芳构化中间体，该中间体与亲核试剂反应，得到所述的多取代的脂环族化合物。但该专利虽然引入了氰基，但是使用了高毒性的有机锡化合物作为氰基化试剂，并且使用了超低温条件，反应的安全性与环境友好性不佳，反应条件要求高。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的至少一种缺陷而提供一种多取代胺基苯甲腈类化合物及其制备方法，本发明以廉价易得的多取代芳胺类化合物为原料，低毒性的叔丁基异腈为氰基化试剂，实现了具有区域选择性的多取代胺基苯甲腈类化合物的简单高效合成。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明的技术方案之一在于，提供一种多取代胺基苯甲腈类化合物，该类化合物结构式为：
其中，Ts为对甲基苯磺酰基，R1为甲基或甲氧基，R2为氢、甲基、苯基、甲氧基或联频哪硼酯基，R3为氢、甲基或苯基。
本发明的技术方案之一在于，提供一种多取代胺基苯甲腈类化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将多取代芳胺类化合物、第一溶剂、氧化剂和干燥剂搅拌混合并反应；
(2)用薄层色谱法(TLC)监测至原料完全消失后，旋干第一溶剂并将固体转移至厚壁耐压管中；
(3)在保护气氛围下，将第二溶剂、催化剂和氰基化试剂加入厚壁耐压管中，搅拌混合并反应；
(4)反应完毕后冷却至室温，将粗产物无需后处理直接经纯化得到对应的多取代胺基苯甲腈类化合物。
以简单易得的叔丁基异腈作为氰基化试剂，通过高价碘试剂作为氧化剂对廉价的多取代芳胺类化合物进行去芳构化-芳构化反应，在保留整体苯环结构以及苯环上的取代基的前提下，区域选择性地合成对应的多取代胺基苯甲腈类化合物。
进一步地，步骤(1)中多取代芳胺类化合物结构式为：
其中，Ts为对甲基苯磺酰基，R1为甲基或甲氧基，R2为氢、甲基、苯基、甲氧基或联频哪硼酯基，R3为氢、甲基或苯基；
第一溶剂采用甲醇或乙醇，氧化剂采用高价碘试剂，高价碘试剂采用亚碘酰苯、碘苯二乙酯或三氟乙酸碘苯，干燥剂采用无水硫酸钠或无水硫酸镁；
步骤(3)中保护气采用氮气或氩气，第二溶剂采用乙腈、苯甲腈、氯苯或二甲亚砜，催化剂采用三氟甲烷磺酸银、四氟硼酸银或三氟乙酸银，氰基化试剂采用叔丁基异腈。
进一步地，步骤(1)中多取代芳胺类化合物、氧化剂和干燥剂摩尔比为(0.3-0.4):(0.36-0.40):(1.5-2.0)，多取代芳胺类化合物和第一溶剂用量比为(0.3-0.4mmol):(2.0-3.0mL)。
进一步地，步骤(1)中搅拌速度为400-500rpm，反应温度为20-25℃，时间为15-30min。
作为优选的技术方案，步骤(2)中在一定温度下真空去除第一溶剂。
作为优选的技术方案，所述的温度为30-35℃，所述的真空度为100-200kPa。
进一步地，步骤(3)中多取代芳胺类化合物、催化剂和氰基化试剂摩尔比为(0.3-0.4):(0.03-0.06):(1.5-1.6)，多取代芳胺类化合物和第二溶剂用量比为(0.3-0.4mmol):(0.75-1.0mL)。
进一步地，步骤(3)中搅拌速度为400-500rpm，反应温度为85-120℃，时间为18-24h。
作为优选的技术方案，步骤(3)中厚壁耐压管放置于油浴中加热。
进一步地，步骤(4)中纯化采用硅胶柱层析或重结晶。
进一步地，所述的硅胶柱层析展开剂采用体积比为(5-15):1的石油醚和乙酸乙酯，或者正己烷和乙酸乙酯混合溶剂。
进一步地，所述的重结晶步骤具体为：采取体积比为(50-60):1的正己烷和乙酸乙酯，或者石油醚和乙酸乙酯混合溶剂，加热至60-70℃，待粗产物完全溶解后，静置冷却结晶。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明以廉价易得的多取代芳胺类化合物为原料，低毒性、易操作的液体叔丁基异腈为氰基化试剂，实现了具有区域选择性的多取代胺基苯甲腈类化合物的高效合成；
(2)本发明方法操作简单，实验结束无需后处理即可进行柱层析或重结晶纯化；
(3)本发明方法合成的多取代胺基苯甲腈类化合物，在有机合成、生物医药以及材料领域具有较好的发展潜力和应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
下述各实施例中所采用的设备如无特别说明，则表示均为本领域的常规设备；所采用的试剂如无特别说明，则表示均为市售产品或采用本领域的常规方法制备而成，以下实施例中没有做详细说明的均是采用本领域常规实验手段就能实现。
一种多取代胺基苯甲腈类化合物，化合物结构式为：
其中，Ts为对甲基苯磺酰基，R1为甲基或甲氧基，R2为氢、甲基、苯基、甲氧基或联频哪硼酯基，R3为氢、甲基或苯基。
一种多取代胺基苯甲腈类化合物的制备方法，具有步骤如下：
(1)将多取代芳胺类化合物、高价碘试剂和无水硫酸钠(Na2SO4)按0.3mmol:0.36mmol:5.0mmol的摩尔比与2mL的甲醇(MeOH)溶剂投入到10mL的反应瓶中，高价碘试剂采用亚碘酰苯(PhIO)或碘苯二乙酯(PIDA)，随后在25℃和500rpm下搅拌进行反应15-30min；
(2)用薄层色谱法(TLC)监测至原料完全消失后，旋干甲醇并将固体转移至15mL的厚壁耐压管中，在30℃下，以200kPa真空去除甲醇；
(3)将0.75mL乙腈(MeCN)加入厚壁耐压管中，并将三氟甲烷磺酸银(AgOTf)和叔丁基异腈(tBuNC)按0.03mmol:1.5mmol的摩尔比在氮气(N2)保护下分别加入厚壁耐压管中，将厚壁耐压管放置于85-120℃的油浴中500rpm搅拌进行反应18h；
(4)反应完毕后冷却至室温，无需后处理直接进行硅胶柱层析或重结晶纯化。
本实施例采用的反应机理为：
其中，Ts为对甲基苯磺酰基，R1为甲基或甲氧基，R2为氢、甲基、苯基、甲氧基或联频哪硼酯基，R3为氢、甲基或苯基。
实施例1：
一种N-(3-氰基-4-甲基苯基)-4-甲基苯磺酰胺化合物的制备方法，具体步骤如下：
(1)在10mL的反应瓶中依次加入4-甲基-N-对甲苯基苯磺酰胺(78.4mg，0.3mmol)、甲醇溶剂(2mL)、亚碘酰苯(79.2mg，0.36mmol)和无水硫酸钠(213.1mg，1.5mmol)在25℃和500rpm下搅拌进行反应15min；
(2)用TLC监测至反应原料消失，旋干甲醇溶剂并转移固体至15mL的厚壁耐压管中，在30℃下，以200kPa真空去除甲醇；
(3)在氮气保护下，在厚壁耐压管中依次加入乙腈(0.75mL)、三氟甲烷磺酸银(7.7mg，0.03mmol)和叔丁基异腈(124.7mg，1.5mmol)，在120℃油浴和500rpm下搅拌进行反应18h；
(4)反应完毕后冷却至室温，无需后处理直接将粗产物经硅胶柱层析纯化，展开剂采用石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1的混合溶剂，得到无色固体(68.7mg，产率为80％)，即N-(3-氰基-4-甲基苯基)-4-甲基苯磺酰胺化合物，结构式为：
熔点为145-146℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):3229,2232,1595,1653,1495,1470,1519,1360,1295,1211,1118,1079,1020,912,755,697,591,489；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67(dd,J＝8.2,4.5Hz,2H),7.45(brs,1H),7.31-7.26(m,2H),7.23(t,J＝1.9Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),2.45(s,3H),2.39(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ144.62,138.93,135.54,135.06,131.44,130.05,127.31,126.04,124.72,117.46,113.57,21.69,19.95；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C15H15N2O2S[M+H]+286.0776,found 286.0773.
实施例2：
一种N-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺化合物的制备方法，与实施例1基本相同，不同之处在于，原料为N-(4-甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺(83.2mg，0.3mmol)，得到白色固体(72.0mg，产率为79％)，即N-(3-氰基-4-甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺化合物，结构式为：
熔点为116-118℃。
该化合物的基本参数如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81-7.40(m,2H),7.33(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),7.19(d,J＝2.7Hz,1H),7.12(s,1H),6.85(d,J＝9.1Hz,1H),3.87(s,3H),2.38(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ159.45,144.51,135.46,130.10,130.00,129.55,128.28,127.34,115.74,112.27,102.18,56.42,21.70.
实施例3：
一种N-(3-氰基-4,5-二甲基苯基)-4-甲基苯磺酰胺化合物的制备方法，与实施例1基本相同，不同之处在于，原料为N-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基苯磺酰胺(82.6mg，0.3mmol)，得到无色固体(64.0mg，产率为72％)，即N-(3-氰基-4,5-二甲基苯基)-4-甲基苯磺酰胺化合物，结构式为：
熔点为155-156℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):3214,2230,1610,1489,1393,1325,1162,1145,1091,1033,917,879,812,730,660,562,544；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.56(brs,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(dd,J＝16.4,2.1Hz,2H),2.38(s,3H),2.35(s,3H),2.21(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ144.50,139.60,137.38,135.67,134.92,130.01,127.31,127.16,122.04,118.12,113.62,21.67,20.30,17.47；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C16H17O2N2S[M+H]+301.1006,found 301.1005.
实施例4：
一种N-(3-氰基-4,5-二甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺化合物的制备方法，与实施例1基本相同，不同之处在于，原料为N-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺(92.2mg，0.3mmol)，得到白色固体(73.0mg，产率为73％)，即N-(3-氰基-4,5-二甲氧基苯基)-4-甲基苯磺酰胺化合物，结构式为：
熔点为130-131℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):3243,2917,2233,1592,1490,1462,1428,1394,1325,1279,1162,1087,1012,929,571；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.41(s,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝2.5Hz,1H),6.71(s,1H),3.93(s,3H),3.80(s,3H),2.39(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ153.24,149.48,144.73,135.39,133.14,130.08,127.34,116.40,115.71,111.59,107.03,61.90,56.30,21.71；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C16H17N2O4S[M+H]+350.1169,found 350.1167.
实施例5：
一种N-(5-氰基-2,4-二甲基苯基)-4-甲基苯磺酰胺化合物的制备方法，与实施例1基本相同，不同之处在于，原料为N-(2,4-二甲基苯基)-4-甲基苯磺酰胺(82.6mg，0.3mmol)，得到无色固体(48.0mg，产率为55％)，即N-(5-氰基-2,4-二甲基苯基)-4-甲基苯磺酰胺化合物，结构式为：
熔点为200-201℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):3288,2223,1504,1456,1402,1337,1295,1199,1166,1089,901,888,813,603,548,530；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(s,1H),7.27(s,1H),7.25(s,1H),7.05(s,1H),6.59(s,1H),2.44(s,3H),2.41(s,3H),2.07(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ144.51,139.75,137.50,136.28,133.03,132.90,130.00,127.95,127.24,117.62,111.17,21.69,19.95,18.13；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C16H17N2O2S[M+H]+301.1005,found 301.1005.
实施例6：
一种N-(4-氰基-5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)-4-甲基苯磺酰胺化合物的制备方法，与实施例1基本相同，不同之处在于，原料为4-甲基-N-(5-甲基-1,1'-联苯)-2-基苯磺酰胺(101.3mg，0.3mmol)，得到无色固体(89.4mg，产率为82％)，即N-(4-氰基-5-甲基-[1,1'-联苯]-2-基)-4-甲基苯磺酰胺化合物，结构式为：
熔点为142-144℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):3292,2227,1597,1474,1384,1332,1260,1184,1165,1091,1032,955,871,824,765,667,546；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.45-7.35(m,5H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),6.74(d,J＝7.9Hz,2H),6.31(s,1H),2.52(s,3H),2.44(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ144.53,139.19,137.26,135.71,133.33,132.89,130.44,129.89,129.68,129.59,129.04,127.27,125.79,116.49,114.28,21.72,20.54；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H19N2O2S[M+H]+363.1162,found 363.1158.
实施例7：
一种N-(5-氰基-6-甲基-1,1'-联苯)-3-基)-4-甲基苯磺酰胺化合物的制备方法，与实施例1基本相同，不同之处在于，原料为4-甲基-N-(6-甲基-1,1'-联苯)-3-基苯磺酰胺(101.3mg，0.3mmol)，得到黄色液体(92.4mg，产率为90％)，即N-(5-氰基-6-甲基-1,1'-联苯)-3-基)-4-甲基苯磺酰胺化合物，结构式为：
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):3243,3061,2230,1699,1598,1464,1437,1368,1326,1185,1161,1090,975,704,665,558；
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(s,1H)7.45-7.32(m,4H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.18-7.11(m,3H),2.41(s,3H),2.34(s,3H)；
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ144.65,144.55,139.25,136.37,135.60,134.99,130.08,129.15,128.91,128.59,128.24,128.10,127.40,126.99,123.47,117.90,114.56,21.71,18.48；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H19N2O2S[M+H]+363.1162,found 363.1158.
实施例8：
一种N-(3-氰基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼喃-2-基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺化合物的制备方法，与实施例1基本相同，不同之处在于，原料为4-甲基-N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)苯磺酰胺(116.2mg，0.3mmol)，碘苯二乙酯(116.0mg，0.36mmol)，步骤(1)反应30min，步骤(3)85℃油浴，步骤(4)无需后处理直接将粗产物加入正己烷和乙酸乙酯的体积比为50:1的混合溶剂加热至65℃后，静置冷却结晶，得到白色固体(80.0mg，产率为60％)，即N-(3-氰基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼喃-2-基)苯基)-4-甲基苯磺酰胺化合物，结构式为：
熔点为218-220℃。
该化合物的基本参数如下：
IR(KBr,cm-1):3227,3063,2980,2929,2229,1592,1451,1347,1224,1157,1091,1032,987,902,848,813,676,551；
1H NMR(400MHz,C2D6SO):δ10.42(s,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝2.6Hz,1H),7.44(d,J＝2.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),2.49(s,3H),2.30(s,3H),1.24(s,12H)；
13C NMR(101MHz,C2D6SO):δ144.22,143.38,136.63,136.13,131.91,130.39,127.31,125.67,118.26,113.74,84.69,25.10,21.49,19.72；
HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H26BN2O4S[M+H]+413.1701,found 413.1699.
本实施例以简单易得的多取代芳胺类化合物为原料，以低毒性、易操作的叔丁基异腈为氰基化试剂，来合成相应的多取代胺基苯甲腈类化合物。该方法具有反应操作简单、无需反应后处理、原料廉价易得等优点，在有机合成、生物医药以及材料领域具有较大的发展潜力和应用前景。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。