技术领域
本发明涉及药物分子设计及药物合成技术领域，尤其是涉及一种PARP1抑制剂中间体及其制备方法与应用。
背景技术
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly(ADP-ribose)polymerases,PARPs)是真核生物细胞中存在的一种核酶，主要参与DNA的修复、转录、调控等过程。
PARP家族的18个成员中，PARP-1在细胞内含量最高，研究也最为深入，主要以NAD+为底物催化ADP-核糖单元转移至核受体蛋白，从而形成聚ADP-核糖聚合物进而引导修复酶对DNA缺口进行修复，在碱基切除修复通路中发挥关键作用。在当今药物研发优质靶标极其缺乏的现状下，PARP-1给我们提供了为数不多经过临床验证的抗癌靶点。
不同PARP1抑制剂的中间体，能够合成活性的PARP1抑制剂，现有的PARP1抑制剂中间体还远没有达到理想的性能。更重要的是，PARP1抑制剂的中间体的产率对PARP1抑制剂的产率起着决定性作用，而现有的PARP1抑制剂的中间体的合成方法，产率并不理想。
基于此，亟需一种新型的PARP1抑制剂中间体及其制备方法，以促进更多优质的PARP1抑制剂的设计开发与合成，促进活性优良的PARP1抑制剂的合成，促进PARP1抑制剂的高产率生产。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是：
提供一种PARP1抑制剂中间体。
本发明所要解决的第二个技术问题是：
提供一种所述PARP1抑制剂中间体的制备方法。
本发明所要解决的第三个技术问题是：
所述PARP1抑制剂中间体的应用。
为了解决所述第一个技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种PARP1抑制剂中间体，包括以下结构：
其中，R1选自-Cl、-Br、-F、-I、-NO2和-NH2中的一种；
其中，R2选自苄基、烯丙基、乙酰基和(Boc)2O中的至少一种；
其中，R3选自-I、-Cl、-Br中的一种；
其中，R4选自C1-8烷基、C2-8烯基、卤素、卤素取代C1-8烷基、腈基、苯基和磺酰基中的至少一种。
根据本发明的实施方式，所述技术方案中的一个技术方案至少具有如下优点或有益效果之一：
PARP抑制剂可作为靶向药物，选择性杀死BRCA突变细胞，从而起到杀伤肿瘤的作用，而本发明的PARP1抑制剂中间体为PARP抑制剂合成的关键中间体，决定着PARP抑制剂的实际性能，基于此，本发明制备了一种优质的PARP1抑制剂中间体，有利于各层活性优良的PARP抑制剂。
根据本发明的实施方式，R4选自C1-8烷基、C2-8烯基、卤素、卤素取代C1-8烷基中的至少一种。
根据本发明的实施方式，R4选自乙基、丙基、丁基、异丙基中的至少一种。
为了解决所述第二个技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种制备所述PARP1抑制剂中间体的方法，包括以下步骤：
S1以A0为起始原料，经反应，得到A1；
S2 A1经取代反应得到A2；
S3混合A2与第一还原剂，经反应，得到A3；
S4混合A3与A3-1，经反应，得到A4；
S5混合A4与Grubbs二代催化剂，经催化反应，得到A5；
S6混合A5与含有R2的化合物，经反应，得到A6；
S7混合A6与第二还原剂，经反应，得到A7；
S8混合A7与碘单质，经反应，得到所述PARP1抑制剂中间；
其中，A0的结构式为：
其中，A1的结构式为：
其中，A2的结构式为：
其中，A3的结构式为：
其中，A3-1的结构式为：
其中，A4的结构式为：
其中，A5的结构式为：
其中，A6的结构式为：
其中，A7的结构式为：
其中，R3选自-Cl、-Br、-F、-I中的一种。
根据本发明的实施方式，所述技术方案中的一个技术方案至少具有如下优点或有益效果之一：
本发明的PARP1抑制剂中间体的制备方法，为具有开拓性的PARP1抑制剂中间体的制备方法，相对于现有的方法而言，本发明的方法原料易得、合成高效，具有极高的收率，且至少能够达到95.98％。
根据本发明的实施方式，A0与A1的质量比为80-100：：110-120。。
根据本发明的实施方式，A0与A1的质量比为99-100：：118-120。。
根据本发明的实施方式，A1与A2的质量比为100-120：70-80。
根据本发明的实施方式，A1与A2的质量比为116-120：75-80。
根据本发明的实施方式，A2与A3的质量比为60-79：50-60。
根据本发明的实施方式，A2与A3的质量比为63-79：54-60。
根据本发明的实施方式，A3与A4的质量比为20-30：8-10。
根据本发明的实施方式，A3与A4的质量比为27-30：8-10。
根据本发明的实施方式，A4与A5的质量比为5-10：5-12。
根据本发明的实施方式，A4与A5的质量比为8-10：6-12。
根据本发明的实施方式，A5与A6的质量比为2-10：3-12。
根据本发明的实施方式，A5与A6的质量比为5-10：6-12。
根据本发明的实施方式，A6与A7的质量比为2-10：3-6。
根据本发明的实施方式，A6与A7的质量比为5-10：3-6。
根据本发明的实施方式，A7与A8(PARP1抑制剂中间体)的质量比为2-4：2-4。
根据本发明的实施方式，A7与A8(PARP1抑制剂中间体)的质量比为2-4：2-2.5。
根据本发明的一种实施方式，步骤S1中，还包括以下步骤：混合浓HNO3、浓H2SO4和A0，经反应，得到A1。
根据本发明的一种实施方式，步骤S1中，还包括以下步骤：取浓HNO3于容器中，降温至0～5℃，滴加浓H2SO4，滴毕后，分批加入A0；加完回到常温反应2-4h，反应完毕将反应液缓慢滴加到冰水中，待固体析出，过滤，水淋洗至偏中性(pH≈6)，用溶剂溶解固体，用饱和NaHCO3溶液洗涤有机相，干燥，浓缩，得A1。
根据本发明的一种实施方式，步骤S1中，分批加入A0；加完回到常温反应2-4h，具体的，反应的时间选自以下任一种时间或者任两种时间构成的区间：2h、2.1h、2.2h、2.3h、2.4h、2.5h、2.6h、2.7h、2.8h、2.9h、3.0h、3.1h、3.2h、3.3h、3.4h、3.5h、3.6h、3.7h、3.8h、3.9h和4.0h。
根据本发明的一种实施方式，步骤S1中，水淋洗至偏中性(pH≈6)，此处的中性，应当被视为存在可调节的pH区间，即技术人员可以根据实际情况，选自该pH区间中的某一pH值。
根据本发明的一种实施方式，上述pH值至少选自以下任一种pH值或者任两种pH值构成的pH值区间：5.5、5.6、5.8、6.0、6.2、6.4、6.6、6.8和7.0。
根据本发明的一种实施方式，步骤S2中，还包括以下步骤：混合A1与乙烯三氟硼酸钾，经反应，得到A2。
根据本发明的一种实施方式，步骤S2中，还包括以下步骤：混合A1、1,4-二氧六环、乙烯三氟硼酸钾、TEA、水、dppf、Pd(OAc)2，氩气置换，升温反应过夜；经萃取、干燥、浓缩、纯化，得A2。
根据本发明的一种实施方式，步骤S3中，还包括以下步骤：混合A2与还原铁粉、溶剂，降温至20℃左右，加入冰醋酸和浓盐酸，反应5-8h；反应后降温，调pH至7-8，过滤、淋洗、萃取分液、干燥、浓缩、纯化，得A3。
根据本发明的一种实施方式，步骤S3中，加入冰醋酸和浓盐酸，反应5-8h，具体的，反应的时间选自以下任一种时间或者任两种时间构成的区间：5.5h、6.0h、6.5h、7.0h、7.5h和8.0h。
根据本发明的一种实施方式，步骤S4中，还包括A3-1的制备方法，包括以下步骤：混合1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-1,4-二鎓-1,4-二亚磺酸与异丙烯溴化镁，反应后加入含磺酰基与卤素基团的化合物，得到A3-1。
根据本发明的一种实施方式，步骤S4中，还包括以下步骤：混合DABSO、THF，降温至-50～-40℃，加入异丙烯溴化镁，控温在-50～-40℃，反应2-3h；降温滴加稀盐酸淬灭，萃取、干燥、浓缩；往浓缩液里加入溶剂，水浴，滴加含磺酰基和卤素基团的化合物，滴毕后反应2h，萃取、干燥、浓缩；往浓缩液里加入溶剂和A3，水浴，滴加吡啶，滴毕后反应过夜，TLC监控反应推进了三分之一；将反应液倒入溶剂中，调pH值至4～5，萃取、干燥、浓缩、纯化，得A4。
根据本发明的一种实施方式，步骤S4中，混合DABSO、THF，降温至-50～-40℃，具体的，降温后的温度选自以下任一种温度或者任两种温度构成的温度区间：-50℃、-48℃、-46℃、-44℃、-42℃和-40℃。
根据本发明的一种实施方式，步骤S4中，加入异丙烯溴化镁，控温在-50～-40℃，具体的，温度选自以下任一种温度或者任两种温度构成的温度区间：-50℃、-48℃、-46℃、-44℃、-42℃和-40℃。
根据本发明的一种实施方式，步骤S5中，还包括以下步骤：在保护气氛下，混合A4与Grubbs二代催化剂，升温至40-50℃，经催化反应，得到A5。
根据本发明的一种实施方式，步骤S5中，混合A4与Grubbs二代催化剂，升温至40-50℃，具体的，升温后的温度选自以下任一种温度或者任两种温度构成的温度区间：42℃、44℃、46℃、48℃和50℃。
根据本发明的一种实施方式，步骤S5中，还包括以下步骤：混合A4与溶剂，氩气保护，升温至40-60℃；缓慢滴加Grubbs 2nd催化剂的稀释液，滴毕后反应2-4h，LCMS监控原料剩余10％，补加氩气、置换，再反应1.5-2h，LCMS监控原料剩余2.1％，停止反应；浓缩，打浆，过滤得A5。
根据本发明的一种实施方式，步骤S5中，混合A4与溶剂，氩气保护，升温至40-60℃，具体的，升温后的温度选自以下任一种温度或者任两种温度构成的温度区间：42℃、44℃、46℃、48℃、50℃、52℃、54℃、56℃、58℃和60℃。
根据本发明的一种实施方式，步骤S6中，还包括以下步骤：混合A5、含碳酸根的化合物、含有R2的化合物，经反应，得到A6。
根据本发明的一种实施方式，步骤S6中，还包括以下步骤：混合A5、含碳酸根的化合物和溶剂，氩气保护，滴加含有R2的化合物，滴毕后反应4-6h，反应完全；经过萃取、干燥、浓缩、纯化，得A6。
根据本发明的一种实施方式，步骤S7中，还包括以下步骤：在-10～-15℃下，混合A6与LiAlH4，经反应，得到A7。
根据本发明的一种实施方式，步骤S7中，在-10～-15℃下，混合A6与LiAlH4，具体的，温度的选择，可以根据实际情况进行判断。更具体的，温度选自以下任一种温度或者任两种温度构成的温度区间：-10℃、-11℃、-12℃、-13℃、-14℃、-15℃。
根据本发明的一种实施方式，步骤S7中，还包括以下步骤：混合A6和溶剂，氩气保护，降温至-10～-15℃，分批加入LiAlH4，加毕后反应2.5-5h；反应完全；经淬灭、过滤、洗涤、浓缩、纯化，得3A7。
根据本发明的一种实施方式，步骤S7中，混合A6和溶剂，氩气保护，降温至-10～-15℃，具体的，温度的选择，可以根据实际情况进行判断。更具体的，温度选自以下任一种温度或者任两种温度构成的温度区间：-10℃、-11℃、-12℃、-13℃、-14℃和-15℃。
根据本发明的一种实施方式，步骤S7中，分批加入LiAlH4，加毕后反应2.5-5h，具体的，反应的时间选自以下任一种时间或者任两种时间构成的区间：2.5h、2.8h、3.1h、3.4h、3.7h、4.0h、4.3h、4.6h和5.0h。
根据本发明的一种实施方式，步骤S8中，还包括以下步骤：混合A7、引发剂、咪唑与碘单质，经反应，得到所述PARP1抑制剂中间体。
根据本发明的一种实施方式，步骤S8中，还包括以下步骤：混合A7、引发剂、咪唑和溶剂，降温至0℃左右，滴加I2的稀释液，滴毕后反应1-2h；反应完全；加入硫代硫酸钠固体，经萃取、干燥、浓缩、纯化，得PARP1抑制剂中间体。
根据本发明的一种实施方式，步骤S8中，滴加I2的稀释液，滴毕后反应1-2h，具体的，反应的时间选自以下任一种时间或者任两种时间构成的区间：1.2h、1.4h、1.6h、1.8h和2.0h。
根据本发明的一种实施方式，硫代硫酸钠固体的加入，能够消除过量的碘单质。
根据本发明的一种实施方式，制备所述PARP1抑制剂中间体的方法，线路如下：
根据本发明的一种实施方式，制备所述PARP1抑制剂中间体的方法中，吡啶的加入主要作为缚酸剂。
根据本发明的一种实施方式，制备所述PARP1抑制剂中间体的方法中，可以根据实际情况，将吡啶替换为其它有相似功能的化合物，如吡啶可以用三乙胺和二异丙基乙胺中的至少一种来替代。
根据本发明的一种实施方式，制备所述PARP1抑制剂中间体的方法中，碳酸钾的加入主要作为缚酸剂。
根据本发明的一种实施方式，制备所述PARP1抑制剂中间体的方法中，可以根据实际情况，将碳酸钾替代为有机碱或者无机碱。作为一种实施方式，上述无机碱可以为碳酸钠。
根据本发明的一种实施方式，制备所述PARP1抑制剂中间体的方法，线路如下：
根据本发明的一种实施方式，制备A3-3的方法，线路如下：
本发明的另一个方面，还涉及所述PARP1抑制剂中间体在制备PARP1抑制剂中的应用。包括如上述第1方面实施例所述的PARP1抑制剂中间体。由于该应用采用了上述PARP1抑制剂中间体的全部技术方案，因此至少具有上述实施例的技术方案所带来的所有有益效果。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的范围。
实施例中，术语“烷基”是指包含伯(正)碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃。包含该术语的短语，例如，“C1-8烷基”是指包含1～8个碳原子的烷基。合适的实例包括但不限于：甲基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。
实施例中，“烯基”是指包含具有至少一个不饱和部位，即碳-碳sp2双键的正碳原子、仲碳原子、叔碳原子或环碳原子的烃。包含该术语的短语，例如，“C2-8烯基”是指包含2～8个碳原子的烯基。合适的实例包括但不限于：乙烯基(-CH＝CH2)、丙烯基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
实施例中，卤素”或“卤基”是指F、Cl、Br或I。
实施例中，“卤素取代”表述相应基团上任意选位置任选数量的H被卤素取代，例如氟代甲基，包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基。
本发明所采用的试剂、方法和设备，如无特殊说明，均为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例
一种PARP1抑制剂中间体，包括以下结构：
制备上述PARP1抑制剂中间体，包括以下步骤：
具体的，制备上述PARP1抑制剂中间体，包括以下步骤：
步骤1
在室温下取浓HNO3(65％，133.5g，13.7mol，3.2eq)于1L三口瓶中，冰水浴降温至5℃，缓慢滴加浓H2SO4(98.3％，213g，2.14mol，5.0eq)，滴毕后，分5批加入A0(99.58g，0.42mol，1.0eq)；加完回到常温反应2h，TLC监控显示反应完毕；将反应液缓慢滴加到1.5L冰水中，有大量固体析出，过滤，水淋洗至偏中性(pH≈6)，用300ml EA溶解固体，用饱和NaHCO3溶液洗涤EA相，有机相干燥，浓缩，得118.5g淡黄色固体A1，收率为99.75％。
其中，A1的表征数据如下：
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.854-8.53(d,J＝6.6Hz,1H),7.59-7.58(d,J＝9.3Hz,1H),3.98(s,3H)。
步骤2
在室温下将A1(116.64g，0.419mol，1eq)加入5L三口瓶中，再依次加入1,4-二氧六环(2.1L)、乙烯三氟硼酸钾(62.72g，0.468mol，1.1eq)、TEA(63.5g，0.628mol，1.5eq)、水(1.4L)、dppf(35.41g，0.0638mol，0.15eq)、Pd(OAc)2(14.7g，0.0645mol，0.15eq)，氩气置换，升温至80℃反应过夜；TCL监控反应完毕；加入1L水和1L EA萃取分液，水相再用EA萃取3遍，合并有机相、干燥、浓缩、硅胶拌样，柱层析纯化，得75.18g黄色固体A2，收率为79.6％。
其中，A2的表征数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.62-8.61(d,J＝6.5Hz,1H),7.39-7.37(d,J＝10.9Hz,1H),7.26–7.20(dd,1H),5.87-5.84(d,J＝17.2Hz,1H),5.66-5.64(d,J＝11.0Hz,1H),3.98(s,3H)。
步骤3
在室温下往5L三口瓶中依次加入A2(63.3g，0.281mol，1.0eq)，还原铁粉(78.5g，1.405mol，5.0eq)、甲醇(1.35L，25V)，降温至20℃左右，加入冰醋酸(158.25ml，2.5V)，缓慢滴加浓盐酸(30％，32ml，0.5V)，RT反应5h；TLC监控反应完全；冰水浴降温，缓慢加入NaHCO3固体，调pH至7～8，过滤，滤饼用EA淋洗，滤液加入饱和食盐水萃取分液，有机相干燥、浓缩、硅胶拌样、柱层析纯化，得54.85g黄色固体A3，收率为90.3％。
其中，A3的表征数据如下：
m/z 196(M+H)；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.23-7.22(d,J＝6.2Hz,1H),7.07-7.05(d,J＝11.5Hz,1H),6.74-6.68(dd,J＝17.4,11.1Hz,1H),5.74-5.71(d,J＝17.4Hz,1H),5.47-5.45(d,J＝11.1Hz,1H),3.90(s,3H)。
步骤4
在室温下将DABSO(33.6g，0.14mol，1.0eq)加入2L三口瓶中，加入THF(340ml，10V)，降温至-40℃，滴加异丙烯溴化镁(0.5M，700ml，0.35mol，2.5eq)，控温在-50～-40℃，滴毕后回到RT反应2h；降温滴加稀盐酸(300ml)淬灭，用MTBE萃取3次，干燥、浓缩；往浓缩液里加入DCM(340ml，10V)，水浴，滴加磺酰氯(45.3g，0.335mol，2.4eq)，滴毕后反应2h，然后将反应液滴加到冰水(300ml)中，用MTBE萃取3次，干燥、浓缩；往浓缩液里加入DCM(340ml，10V)和A3(27.3g，0.14mol，1.0eq)，水浴，滴加吡啶(33.2g，0.42mol，3.0eq)，滴毕后反应过夜，TLC监控反应推进了三分之一；将反应液倒入300ml水中，用稀盐酸调pH值至4～5，DCM萃取3次，干燥、浓缩，硅胶拌样、柱层析纯化，得8.2g橙色固体A4，收率为19.6％。
其中，A4的表征数据如下：
m/z 300(M+H)；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.89-7.88(d,J＝6.5Hz,1H),7.27–7.25(d,1H),6.98 -6.92(dd,J＝17.3,11.1Hz,1H),6.44(s,1H),6.02(s,1H),5.84-5.80(d,J＝17.4Hz,1H),5.68(s,1H),5.61-5.58(d,J＝11.0Hz,1H),3.92(s,3H),2.13(s,3H)。
步骤5
在室温下将A4(8.2g，0.0274mol，1.0eq)加入2L单口瓶中，加入DCM(1.2L，150V)，氩气保护，升温至40℃；称取Grubbs 2nd催化剂(1.64g，20％wt)溶解在70mlDCM中，缓慢滴加Grubbs 2nd催化剂的稀释液，滴毕后反应2h，LCMS监控原料剩余10％，补加氩气、置换，再反应1.5h，LCMS监控原料剩余2.1％，停止反应；浓缩，加入DCM(10ml)和正庚烷(50ml)打浆，过滤得6g白色固体A5，收率为80.64％。
其中，A5的表征数据如下：
m/z 294(M+Na)；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.64-7.62(d,J＝5.9Hz,1H),7.14-7.12(d,J＝10.2Hz,1H),6.88(s,1H),3.96(s,3H),2.40(s,3H)。
步骤6
在室温下将A5(5.8g，0.0213mol，1.0eq)，碳酸钾(5.91g，0.0427mol，2.0eq)和DMF(30ml，5V)加入100ml单口瓶里，氩气保护，滴加对甲氧基苄氯(3.68g，0.0234mol，1.1eq)，滴毕后反应4h，TLC监控反应完全；将反应液倒入150ml水中，加入100ml EA萃取，水相用EA萃取2次，合并有机相、干燥、浓缩、硅胶拌样、柱层析纯化，得6g白色固体A6，收率为71.145。
其中，A6的表征数据如下：
m/z 414(M+Na)；
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.84-7.83(d,J＝6.0Hz,1H),7.55-7.53(d,J＝10.9Hz,1H),7.29(s,1H),7.18-7.16(d,J＝8.5Hz,2H),6.88-6.86(d,J＝8.5Hz,2H),5.14(s,2H),3.86(s,3H),3.71(s,3H),2.34(s,3H)。
步骤7
在室温下将A6(5.6g，0.0143mol，1.0eq)和THF(60ml，10V)加入100ml三口瓶中，氩气保护，降温至-10℃，分多次加入LiAlH4(2.18g，0.0572mol，4.0eq)，加毕后反应2.5h；TLC监控反应完全；缓慢滴加10ml甲醇淬灭，垫硅藻土过滤，滤饼用EA洗涤，浓缩、硅胶拌样、柱层析纯化，得3.3g黄色固体A7，收率为63.47％。
其中，A7的表征数据如下：
m/z 386(M+Na)；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30-7.29(d,J＝6.1Hz,1H),7.20-7.18(d,J＝8.5Hz,2H),6.98-6.95(d,J＝9.7Hz,1H),6.81-6.79(d,J＝8.6Hz,2H),6.77(s,1H),5.05(s,2H),4.71(s,2H),3.76(s,3H),2.36(s,3H)。
步骤8
在室温下将A7(2.0g，0.0055mol，1.0eq)、PPh3(2.23g，0.0083mol，1.5eq)、咪唑(0.75g，0.011mol，2.0eq)和DCM(50ml，25V)加入到250ml三口瓶中，降温至0℃，称取I2(2.1g，0.0083mol，1.5eq)溶解在50mlDCM中，缓慢滴加I2的稀释液，滴毕后反应1h；TLC监控反应完全；将反应液倒入150ml水中，加入少量的硫代硫酸钠固体，搅拌至有机相颜色变成淡黄色，DCM萃取3次，干燥、浓缩、硅胶拌样、柱层析纯化，得2.5g黄色固体A8，收率为95.98％。
其中，A8的表征数据如下：
m/z 496(M+Na)；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.19-7.17(d,J＝8.5Hz,2H),7.13-7.11(d,J＝6.4Hz,1H),6.95-6.93(d,J＝9.4Hz,1H),6.83-6.81(d,J＝8.6Hz,2H),6.74(s,1H),5.02(s,2H),4.34(s,2H),3.76(d,J＝7.5Hz,3H),2.35(s,3H)。
以上仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。