技术领域
本发明涉及药物的化学合成技术领域，特别涉及一种JAK抑制剂类药物中间体的合成方法及其应用。
背景技术
通式结构为式(I)的化合物是一类含有三唑并吡啶和氮杂螺环结构的系列化合物，其能够选择性的抑制JAK激酶，具有治疗类风湿、特应性皮炎、斑秃等多种疾病的用途。
而通式结构为式(II)的化合物为合成式(I)化合物的关键中间体。WO2020/038457公开了结构式(II)中R为BOC的中间体的合成方法，该方法包括三步反应，先将酮制成烯醇磺酸酯，再在有机钯催化剂作用下硼酸化，然后再在钯催化剂作用下与卤代芳烃进行偶联反应。合成路线如下：
经过实际研究发现，该方法存在：(1)杂质多难去除，且原料、副产物与产物极性较接近，分离纯化困难，多步需要重复多次柱层析，溶剂用量大，成本高，周期长；(2)硼酸化和偶联反应均使用有机钯催化剂，有机钯催化剂易溶于有机溶剂，去除困难，存在重金属超标的风险。而且根据ICH Q3D中规定，金属钯为2B类金属元素，药物中对其有严格的限制。
因此开发新的具有步骤短、试剂易得、杂质少更适合工业化大生产的结构为式(II)的化合物中间体的合成方法是非常必要和有益的。
发明内容
针对现有技术现状，本发明的首要目的在于提供一种如结构式(II)所示的JAK抑制剂类药物中间体的合成方法，解决了上述背景技术中的缺点。
本发明的另一目的在于提供上述JAK抑制剂类药物中间体的合成方法的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种JAK抑制剂类药物中间体的合成方法，合成工艺路线如下：
具体包括以下步骤：
(1)将结构如式(III)所示的化合物A和结构如式(IV)的化合物B经有机锂试剂处理反应，制得结构如式(V)所示的化合物C；
(2)将结构如式(V)所示的化合物C经脱水制得目标化合物，即结构如式(II)所示的化合物。
步骤(1)中所述的化合物A中的保护基团PG为氨基保护基团Boc(叔丁氧羰基)、Cbz(苄氧羰基)、Fmoc(芴甲氧羰基)或Ac(乙酰基)。
步骤(1)中所述的化合物A优选为7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯或7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸苄酯。
所述的7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸苄酯优选为是由7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯在甲磺酸作用下脱掉Boc保护基，再与氯甲酸苄酯缩合制得。
所述的化合物B中的X为卤素，进一步优选为氯、溴或碘。
所述的化合物B优选为N-(5-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺或N-(5-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺。
所述的N-(5-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺优选为是由5-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺与环丙甲酰氯缩合制得。
所述的化合物A和所述的化合物B的用量优选按化合物A：化合物B的摩尔比为0.8～1.2：1计算；更优选的摩尔比为0.9～1.1：1；最优选的摩尔比为1：1。
步骤(1)中所述的有机锂试剂可以是常见有机锂试剂，如正丁基锂、叔丁基锂、异丙基锂、乙基锂、甲基锂和苯基锂中的至少一种；优选为正丁基锂、叔丁基锂和异丙基锂中的至少一种。
步骤(1)中所述的有机锂试剂的用量优选按有机锂试剂与化合物B的摩尔比为1.5～2.3：1计算；更优选的摩尔比为1.8～2.3：1；最优选的摩尔比为1.9～2.0：1。
步骤(1)中所述的反应的温度优选为-65℃～-80℃；进一步优选为-65℃～-70℃、-70℃～-75℃、-75℃～-78℃或-78℃～-80℃。
步骤(1)中所述的有机锂试剂先与化合物B反应0.5～3h，优选为0.5～2h，更优选1.5h；再加入化合物A反应1～6h，优选为1.5～6h。
步骤(1)优选如下：
1)将化合物B溶解于有机溶剂A中，得到反应液A；将反应液冷却至-65℃～-80℃，加入有机锂试剂反应，得到反应液B；
2)于-65℃～-80℃将反应液B和化合物A混合反应，得到化合物C。
步骤1)中所述的有机溶剂A优选为四氢呋喃。
所述的有机溶剂A是作为反应介质，不参与反应。
步骤1)中所述的有机锂试剂的加入方式优选为滴加。
所述的有机锂试剂试剂中的溶剂为己烷或乙醚。
所述的有机锂试剂溶液的浓度优选为1.3～2.5mol/L。
步骤1)中所述的有机锂试剂的用量优选按有机锂试剂与化合物B的摩尔比为1.5～2.3：1计算；更优选的摩尔比为1.8～2.1：1；最优选的摩尔比为1.9～2.0：1。
步骤1)中所述的反应的温度优选为-65℃～-80℃；进一步优选为-65℃～-70℃、-70℃～-75℃、-75℃～-78℃或-78℃～-80℃。
步骤1)中所述的反应的时间优选为0.5～3h；更优选为0.5～2h。
步骤2)中所述的混合的方式优选为将化合物A溶液滴加到反应液B中。
所述的化合物A溶液中的溶剂优选为四氢呋喃。
所述的化合物A溶液的浓度优选为0.08～1.11g/mL。
步骤2)中所述的化合物A的用量优选按化合物A：化合物B的摩尔比为0.8～1.2：1计算；更优选的摩尔比为0.9～1.1：1；最优选的摩尔比为1：1。
步骤2)中所述的反应的时间优选为1～6h；更优选为1.5～6h。
步骤2)中在反应后，还包括如下步骤：结束反应，萃取，取有机相，洗涤有机相，除水，过滤，浓缩，得到固体。
所述的结束反应优选为通过加入饱和氯化铵溶液淬灭反应。
所述的萃取的溶剂优选乙酸乙酯。
所述的洗涤的溶剂优选为饱和食盐水。
所述的除水优选为用硫酸钠干燥。
步骤(2)优选为：将化合物C溶解于有机溶剂B中，将得到的反应液D和脱水剂混合，加热脱水，得到结构如式(II)所示的化合物。
所述的有机溶剂B优选为四氢呋喃或甲苯。
所述的有机溶剂B是作为反应介质，不参与反应。
所述的脱水剂选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、二氯亚砜和伯吉斯试剂中的至少一种；优选为盐酸、对甲苯磺酸和伯吉斯试剂中的至少一种。
所述的加热反应的温度优选为65℃～115℃；更优选为65℃～75℃或105℃～115℃。
所述的加热反应的时间优选为10～20h；更优选为12～18h。
所述的加热反应后还包括如下步骤：冷却，萃取，取有机相，洗涤有机相，除水，过滤，浓缩，得到粗品；将粗品和有机溶剂C混合，打浆纯化，抽滤、干燥，得到结构如式(II)所示的化合物。
所述的冷却是冷却到室温。
所述的室温为0～40℃；优选为10～30℃；更优选为24～27℃。
所述的萃取的溶剂优选乙酸乙酯。
所述的洗涤的溶剂优选为饱和食盐水。
所述的除水优选为用硫酸钠干燥。
所述的有机溶剂C优选为乙酸乙酯。
所述的干燥优选为真空干燥。
上述JAK抑制剂类药物中间体的合成方法在制备JAK抑制剂类药物中的应用。
所述的JAK抑制剂类药物的结构如式(I)所示：
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
(1)本发明提供的合成方法比现有技术合成路线更短；
(2)本发明提供的合成方法未使用有机钯催化剂，没有重金属钯残留风险，更绿色；
(3)本发明得到的产物杂质少，未使用柱层析纯化，纯化简单，更适合工业化大生产；
(4)本发明提供的合成方法收率高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：
向反应釜中加入16.9kg四氢呋喃(THF)和0.96kg N-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(分子量281.1)，为反应液A。开启搅拌，将反应液A冷却至-70℃，然后用蠕动泵滴加正丁基锂溶液(2.19L，2.5M，溶剂为己烷)，接着在-70℃搅拌0.5h，得到反应液B。在-70℃下，再向反应液B中滴加含813g 7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(分子量239.3)的THF(8.5kg)溶液。滴加完毕后，在-70℃下搅拌反应1.5小时，得到反应液C。反应完毕，向反应液C中加入24kg饱和氯化铵溶液淬灭反应，再用入20kg水稀释反应体系，然后用乙酸乙酯(27kg)萃取，取有机相。有机相用水(30kg)洗涤，饱和食盐水(40kg)洗涤，用Na2SO4(4.8kg)干燥，过滤，浓缩得到1.23kg白色固体，为7-(2-(环丙烷甲酰胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-羟基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(分子量441.5)，收率81％，纯度97.9％。
将所得化合物进行检测，核磁和质谱数据如下：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6):10.99(s，1H)，7.66～7.56(m，2H)，7.26～7.24(d，1H)，5.60(s，1H)，3.74(m，2H)，3.49(m，2H)，2.79～2.77(m，2H)，2.10(m,1H)，1.94～1.91(m，2H)，1.71～1.68(m，2H)，1.49～1.38(m,11H),0.85～0.83(m，4H)；ESI m/s 442.3[M+H]+。
实施例2
向反应釜中加入41kg THF和2.30kg N-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺，得到反应液A。开启搅拌，将反应液A冷却至-65℃，然后用蠕动泵滴加正丁基锂溶液(7.5L，2.5M，溶剂为己烷)；接着在-65℃搅拌1.5小时，得到的反应液B。在-65℃下，再向反应液B中滴加含1.66kg 7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯的THF(20.5kg)溶液。滴加完毕后，接着在-65℃下搅拌6h，得到反应液C。反应完毕，向反应液C中加入57.5kg饱和氯化铵溶液淬灭反应，再用46kg水稀释反应体系，然后用乙酸乙酯(62kg)萃取，取有机相。有机相用水(69kg)洗涤，饱和食盐水(83kg)洗涤，用Na2SO4(11.5kg)干燥，过滤，浓缩得到2.96kg白色固体，为7-(2-(环丙烷甲酰胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-羟基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯，收率82％，纯度95.6％。
实施例3
向反应釜中加入36kg THF和2.33kg N-(5-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(由5-碘-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(CAS号1245645-07-1)与环丙甲酰氯缩合制得)，得到反应液A。开启搅拌，将反应液A冷却至-75℃至-78℃，然后用蠕动泵滴加甲基锂溶液(11.5L，1.3M，溶剂为乙醚)；接着在-75℃至-78℃搅拌2.0小时，得到的反应液B。在-75℃至-78℃下向反应液B中滴加含2.0kg 7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸苄酯(由7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯在甲磺酸作用下脱掉Boc保护基，再与氯甲酸苄酯缩合制得)的THF(18kg)溶液。滴加完毕后，在-75℃至-78℃下搅拌反应4.0小时。反应完毕，向反应液C中加入50kg饱和氯化铵溶液淬灭反应，再用40kg水稀释反应，然后用乙酸乙酯(54kg)萃取，取有机相。有机相用水(60kg)洗涤，饱和食盐水(72kg)洗涤，用Na2SO4(10kg)干燥，过滤，浓缩得到2.87kg白色固体，为7-(2-(环丙烷甲酰胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-羟基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸苄酯，收率85％，纯度97.7％。ESIm/s 476.3[M+H]+。
实施例4：
向反应釜中加入32kg THF和2.4kg 7-(2-(环丙烷甲酰胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-羟基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯，搅拌均匀，得到反应液D。再向反应液D中加入3.24kg伯吉斯试剂，升温至70℃，溶液变澄清，然后在70℃下搅拌12小时，得到的反应液E。将反应液E冷却至室温，向反应液E中加入12kg水稀释，再用乙酸乙酯(27kg)萃取，取有机相。有机相用水(24kg)洗涤，再用饱和食盐水10.6kg洗涤，无水硫酸钠(1.3kg)干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品加入到乙酸乙酯(4.5kg)中打浆纯化，抽滤，真空干燥得到1.97kg白色固体，为7-(2-(环丙烷甲酰胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-2-羧酸叔丁酯，收率82％，纯度98.1％。
将所得化合物进行检测，核磁和质谱数据如下：
1HNMR(400MHz，DMSO-d6):10.99(s，1H)，7.60～7.57(m，2H)，7.04～7.02(m，1H)，6.8(s，1H)，3.69～3.61(m，4H)，2.68(m，2H)，2.51(m，2H)，2.06～1.99(m，1H)，1.92～1.89(m，2H)，1.39(s，9H)，0.85～0.82(m，4H)；ESI m/s 424.3[M+H]+。
实施例5
向反应釜中加入68kg THF和4.9kg 7-(2-(环丙烷甲酰胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-羟基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯，搅拌均匀。再向得到的反应液D中加入8.0kg伯吉斯试剂，升温至65～75℃，溶液变澄清，然后在65～75℃下搅拌12小时。将得到的反应液E冷却，向反应液E中加入55kg水稀释，再用乙酸乙酯(150kg)萃取，取有机相。有机相用水(165kg)洗涤，再用饱和食盐水68kg洗涤，无水硫酸钠(10kg)干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品加入到乙酸乙酯(10kg)中打浆纯化，抽滤，真空干燥得到3.8kg白色固体，为7-(2-(环丙烷甲酰胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-2-羧酸叔丁酯，收率81％，纯度97.3％。
实施例6
向反应釜中加入150kg甲苯和8.0kg 7-(2-(环丙烷甲酰胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-羟基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸苄酯(实施例3制备得到)，搅拌均匀。再向得到的反应液D中加入0.3kg对甲苯磺酸，升温至105～115℃使体系回流。然后在105～115℃下搅拌18小时。将得到的反应液E浓缩得到粗品，粗品加入到乙酸乙酯(20kg)中打浆纯化，抽滤，真空干燥得到6.0kg白色固体，为7-(2-(环丙烷甲酰胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-2-羧酸苄酯，收率78％，纯度97.6％。
将所得化合物进行检测，核磁数据如下：ESI m/s 458.2[M+H]+。
对比实施例
氮气保护下，将50.0g N-(5-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺和37.7g 7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯加入到750mL无水四氢呋喃中。在-70℃下，滴加正丁基锂溶液(145mL，2.5M，溶剂为己烷)。反应10℃搅拌30分钟。在0℃下，向反应液中加入1.25L饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯(1.5L×2)萃取。有机相用水饱和食盐水(250mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩。浓缩物用硅胶柱分离(洗脱剂为1～3％甲醇/二氯甲烷)，得到34.8g白色固体，为7-(2-(环丙烷甲酰胺基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-7-羟基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯，收率55％，纯度85.3％。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。