技术领域

本发明属于有机合成领域，一种Dactyllactone A的克级合成方法。

背景技术

2018年，我国昆明植物研究所的罗晓东课题组从中药紫金龙根（Dactylicapnosscandens）中分离得到了一种新型的阿朴啡类生物碱，将其命名为Dactyllactone A。然而，其分离效率低，从3.9千克紫金龙根中分离得到2毫克样品。

现有方法虽可得到天然产物 Dactyllactone A，然而其存在显著技术瓶颈：目标产物分离纯化步骤繁琐，需依赖复杂的柱层析技术，且分离收率低。鉴于此，研发一种可实现克级规模反应、反应效率高且原料简单易得的全新合成路线，对于推动天然产物Dactyllactone A 的工业化应用具有至关重要的理论研究价值与实际应用意义。

发明内容

为克服现有方法的不足，本发明提出一种基于 Pd/NBE 协同催化与光催化环化合成天然产物 Dactyllactone A 的方法。该方法采用的起始原料价格低廉、易于获取，通过优化反应条件与反应步骤，实现了 Dactyllactone A 的克级规模制备，有效提升了反应效率，降低了生产成本，具有反应效率高、反应规模大、反应路线简洁的特点。

本发明提供的技术方案如下：

本发明提供Dactyllactone A的克级合成方法，包括以下步骤：

在保护气体环境下，将丙二酸二酯化合物 M1、醋酸碘苯和氢氧化钾加入有机溶剂 S1 中，冰水中剧烈搅拌，直至反应完全；反应结束后，向体系中加水，经过滤获得碘叶立德化合物 M2；将所得的碘叶立德 M2 与丙炔酸溶解于有机溶剂S2 中，添加无机碱 G1 后，在室温下进行反应，经过提纯制得呋喃酮化合物 M3；将呋喃酮化合物 M3 与卤代试剂 X 溶解在混合有机试剂 S3 中，在避光条件下，加热反应完全；经分离后，得到碘代呋喃酮偶联片段 M4；

在保护气体氛围下，以芳基碘代物 A、氮杂环丙烷 B和终止试剂C作为起始原料，在钯催化剂 D、膦配体 E、降冰片烯衍生物 F 以及碱 G2 的共同作用下，于有机溶剂 S4 中进行搅拌反应，直至反应完全，经分离获得产物 M5；

在空气环境下，将产物 M5 溶解于有机溶剂 S5 中，加入 TBAF 后进行搅拌反应至完全，经过分离提纯得到中间体 M6；

将中间体 M6 与碘代呋喃酮 M4 溶解于有机溶剂 S6 中，加入四三苯基膦钯、碘化亚铜与三乙胺，在常温下搅拌反应至完全，分离提纯得到中间体 M7；

将中间体 M7 溶解于有机溶剂 S7，在金催化剂 H 和银催化剂 I 的协同作用下，进行回流搅拌反应至完全，经分离提纯后得到中间体 M8；

在保护气体环境下，将中间体 M8 溶解于有机溶剂 S8，在紫外光照条件 J 下搅拌反应至完全，经分离提纯得到中间体 M9；

在空气氛围中，将中间体 M9 溶解于有机溶剂 S9，加入强酸 K1 进行反应至完全；产物经浓缩后溶解于有机溶剂 S10，依次加入酸 K2 与甲醛，搅拌反应完全；再加入还原剂 L，在常温下搅拌至反应完全，经分离提纯，获得目标天然产物 Dactyllactone A。

在一种可能实现的方式中，所述氮杂环丙烷 B中，R'基团包括Ts保护基、Boc保护基、Cbz保护基、Bn保护基、Fmoc保护基中一种或几种。

在一种可能实现的方式中，所述终止试剂C的R''基团包括裸露或者含有TMS保护基、TIPS保护基、TBDMS保护基、TBDPS保护基、TPS保护基、DPM保护基、DMP保护基、TES保护基、TBS保护基、DPE保护基中一种或几种。

在一种可能实现的方式中，所述钯催化剂D为Pd(PPh₃)₄、Pd(dba)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂、Pd(PhCN)₂Cl₂、Pd(MeCN)₂Cl₂、PdCl₂、PdI₂、[Pd(allyl)Cl]₂中的任意一种或几种。

在一种可能实现的方式中，所述膦配体E为2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-二叔丁基磷-2-(N,N-二甲氨基)联苯、三芳基膦、三（2-呋喃基）膦、双(2-二苯基磷苯基)醚中的任意一种或几种；所述碱G2包括碳酸钾、碳酸氢钾，碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、磷酸三钾、叔丁醇钾中的任意一种或几种；所述有机溶剂S4包括水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、吡啶、甲醇、乙醇中的一种或几种。

在一种可能实现的方式中，所述降冰片烯衍生物F的结构式为：

其中：

i）R¹为左边五元环上的取代基，p代表取代基个数，0≤p≤8；R²为双键上的取代基，q代表取代基个数，0≤q≤2；

ii）左边五元环上取代基数目为2个及2个以上时，可以相同，也可以不相同; 双键上的取代基数目为2个时，可以相同，也可以不相同；

iii）R¹和R²取代基的种类可以相同，也可以不相同；

iii）每个R¹和R²独立地为酯基-COOR、羧基、氰基、C1-C10烷氧基、C6-C12芳基或取代芳基、C5-C11杂环芳基、C1-C6烷基；R为C1-C6烷基。

在一种可能实现的方式中，所述有机溶剂S1包括水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、吡啶、甲醇、乙醇中的一种或几种；所述有机溶剂S2包括水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、吡啶、甲醇、乙醇中的一种或几种；所述无机碱G1包括碳酸钾、碳酸氢钾，碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、磷酸三钾、叔丁醇钾中的任意一种或几种；所述有机溶剂S3包括水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、吡啶、甲醇、乙醇中的一种或几种。

在一种可能实现的方式中，所述丙二酸二酯化合物M1中，R包括：C1-C6烷基、C6-C12芳基、R¹取代的C6-C12芳基或C4-C11的杂环芳基；R¹包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素中的一种或几种；杂环芳基中杂原子包括N、O或S中的一种或几种；

所述卤代试剂 X包括碘单质、二碘海因、碘代琥珀酰亚胺、液溴、二溴海因、溴代琥珀酰亚胺、氯气、氯化亚砜、磷酰氯中的一种或几种。

在一种可能实现的方式中，所述金催化剂H为Ph₃PAuCl、Ph₃PAuCH₃、Ph₃PAuOTf、Ph₃PAuSbF₆、Ph₃PAuBF₄、AuCl₃、PicAuCl2中的一种或几种；所述银催化剂I为AgSbF₆、AgBF₄、AgOTf、AgNTf₂、AgCF₃CO₂中的一种或几种。

在一种可能实现的方式中，所述强酸K1包含硫酸、盐酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸、甲酸中的一种或几种；所述酸K2包含硫酸、盐酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸、甲酸中的一种或几种；所述还原剂L包含NaBH₄、NaBH₃CN中的一种或两种；所述有机溶剂S5包括水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、吡啶、甲醇、乙醇中的一种或几种；所述有机溶剂S6包括水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、吡啶、甲醇、乙醇中的一种或几种；所述有机溶剂S7包括水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、吡啶、甲醇、乙醇中的一种或几种；所述有机溶剂S8包括水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、吡啶、甲醇、乙醇中的一种或几种；所述有机溶剂S9包括水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、吡啶、甲醇、乙醇中的一种或几种；所述有机溶剂S10包括水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、吡啶、甲醇、乙醇中的一种或几种。

本发明的方法可以合成天然产物Dactyllactone A，和现有分离方法相比，本发明具有以下有益的效果：

（1）本发明提供的方法中涉及到的起始原料如丙炔酸、丙二酸二甲酯、芳基碘代物、氮杂环丙烷等绝大部分为廉价易得的商品试剂，或者合成步骤短；

（2）本发明的方法可以简单高效的合成天然产物Dactyllactone A，且可以实现克级规模制备，为工业化生产提供了可能性。

附图说明

图1为本发明实施例提供的Dactyllactone A的克级合成方法的反应总路径。

图2为本发明实施例提供的反应装置。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明的内容进一步说明，本发明的内容不限于此。

现有方法虽可得到天然产物 Dactyllactone A，然而其存在显著技术瓶颈：目标产物分离纯化步骤繁琐，需依赖复杂的柱层析技术，且分离收率低。

鉴于此，本发明提供一种Dactyllactone A的克级合成方法，包括以下步骤：

S100、制备碘代呋喃酮偶联片段 M4

在保护气体环境下，将丙二酸二酯化合物 M1、醋酸碘苯和氢氧化钾加入有机溶剂S1 中，于 0℃剧烈搅拌，直至反应完全。反应结束后，向体系中加水，经过滤操作可获得碘叶立德化合物 M2。将所得的碘叶立德 M2 与丙炔酸溶解于有机溶剂 S2 中，添加无机碱G1 后，在室温下进行反应，经过提纯制得呋喃酮化合物 M3。把得到的呋喃酮化合物 M3 与卤代试剂 X 溶解在混合有机试剂 S3 中，在避光条件下，于 40℃反应完全，经分离后，即可得到关键的碘代呋喃酮偶联片段 M4。

在一种可能实现的方式中，丙二酸二酯化合物M1中酯基为-COOR，其中R包括：碳数1～6的烷基、C6-C12芳基、R¹取代的C6-C12芳基或C4-C11的杂环芳基；R¹包括C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素中的一种或几种；杂环芳基中杂原子包括N、O或S中的一种或几种

在一种可能实现的方式中，所述有机溶剂S1包括水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、吡啶、甲醇、乙醇中的一种或几种。

在一种可能实现的方式中，所述有机溶剂S2包括水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、吡啶、甲醇、乙醇中的一种或几种。

在一种可能实现的方式中，所述无机碱 G1包括碳酸钾、碳酸氢钾，碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、磷酸三钾、叔丁醇钾中的任意一种或几种。

在一种可能实现的方式中，所述卤代试剂 X包括碘单质、二碘海因、碘代琥珀酰亚胺、液溴、二溴海因、溴代琥珀酰亚胺、氯气、氯化亚砜、磷酰氯中的一种或几种。

在一种可能实现的方式中，所述有机溶剂S3包括水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、吡啶、甲醇、乙醇中的一种或几种。

S200、制备中间体M6

在保护气体氛围下，以芳基碘代物 A、氮杂环丙烷 B 和终止试剂 C 作为起始原料，在钯催化剂 D、膦配体 E、降冰片烯衍生物 F 以及碱 G2 的共同作用下，于有机溶剂S4 中进行搅拌反应，直至反应完全。反应结束后，对产物进行分离，即可获得产物 M5。在空气环境下，将产物 M5 溶解于有机溶剂 S5 中，加入 TBAF 后进行搅拌反应，待反应充分完成后，经过分离提纯得到中间体 M6。

在一种可能实现的方式中，所述氮杂环丙烷 B中，R'基团包括Ts保护基、Boc保护基、Cbz保护基、Bn保护基、Fmoc保护基中一种或几种。

在一种可能实现的方式中，所述终止试剂C的R''基团包括裸露或者含有TMS保护基、TIPS保护基、TBDMS保护基、TBDPS保护基、TPS保护基、DPM保护基、DMP保护基、TES保护基、TBS保护基、DPE保护基中一种或几种。

在一种可能实现的方式中，所述钯催化剂D为Pd(PPh₃)₄、Pd(dba)₂、Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂、Pd(PhCN)₂Cl₂、Pd(MeCN)₂Cl₂、PdCl₂、PdI₂、[Pd(allyl)Cl]₂中的任意一种或几种。

在一种可能实现的方式中，所述膦配体E为2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-二叔丁基磷-2-(N,N-二甲氨基)联苯、三芳基膦、三（2-呋喃基）膦、双(2-二苯基磷苯基)醚中的任意一种或几种。

在一种可能实现的方式中，所述碱G2包括碳酸钾、碳酸氢钾，碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、磷酸三钾、叔丁醇钾中的任意一种或几种。

在一种可能实现的方式中，所述有机溶剂S4包括水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、吡啶、甲醇、乙醇中的一种或几种。

在一种可能实现的方式中，所述降冰片烯衍生物F的结构式为：

其中：

i）R¹为左边五元环上的取代基，p代表取代基个数，0≤p≤8；R²为双键上的取代基，q代表取代基个数，0≤q≤2；

ii）左边五元环上取代基数目为2个及2个以上时，可以相同，也可以不相同; 双键上的取代基数目为2个时，可以相同，也可以不相同；

iii）R¹和R²取代基的种类可以相同，也可以不相同；

iii）每个R¹和R²独立地为酯基-COOR、羧基、氰基、C1-C10烷氧基、C6-C12芳基或取代芳基、C5-C11杂环芳基、C1-C6烷基；R为C1-C6烷基。

进一步，所述降冰片烯衍生物F包括：

、、、。

在一种可能实现的方式中，所述溶剂S5包括水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、吡啶、甲醇、乙醇中的一种或几种。

S300、制备中间体M7

将所得关键中间体 M6 与碘代呋喃酮 M4 溶解于有机溶剂 S6 中，加入四三苯基膦钯、碘化亚铜与三乙胺，在常温下搅拌反应，直至反应完全，分离提纯得到中间体 M7。

在一种可能实现的方式中，所述有机溶剂 S6包括水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、吡啶、甲醇、乙醇中的一种或几种。

S400、制备中间体M8

将中间体 M7 溶解于有机溶剂 S7，在金催化剂 H 和银催化剂 I 的协同作用下，进行回流搅拌反应，待反应结束后，分离提纯后得到关键中间体 M8。

在一种可能实现的方式中，所述有机溶剂 S7包括水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、吡啶、甲醇、乙醇中的一种或几种。

在一种可能实现的方式中，所述金催化剂H为Ph₃PAuCl、Ph₃PAuCH₃、Ph₃PAuOTf、Ph₃PAuSbF₆、Ph₃PAuBF₄、AuCl₃、PicAuCl2中的一种或几种；所述银催化剂I为AgSbF₆、AgBF₄、AgOTf、AgNTf₂、AgCF₃CO₂中的一种或几种。

S500、制备中间体M9

在保护气体环境下，将关键中间体 M8 溶解于有机溶剂 S8，在紫外光照条件 J下搅拌反应至完全，最后分离提纯得到中间体 M9。

在一种可能实现的方式中，所述有机溶剂 S8包括水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、吡啶、甲醇、乙醇中的一种或几种。

在一种可能实现的方式中，紫外光照条件J包含波长200nm-400nm的紫外光，紫外光光强在0-200W。优选波长为370nm光强为20W的紫外光。

S600、制备Dactyllactone A

在空气氛围中，将中间体 M9 溶解于有机溶剂 S9，加入强酸 K1 进行反应，待反应结束后，通过减压蒸馏除去有机溶剂 S9，将浓缩物溶解于有机溶剂 S10，依次加入酸 K2与甲醛，搅拌反应完全，再加入还原剂 L，在常温下搅拌至反应完全，最后经分离提纯，获得目标天然产物 dactyllactone A。

在一种可能实现的方式中，所述有机溶剂 S9包括水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、吡啶、甲醇、乙醇中的一种或几种。

在一种可能实现的方式中，所述有机溶剂 S10包括水、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、吡啶、甲醇、乙醇中的一种或几种。

在一种可能实现的方式中，所述强酸K1包括硫酸、盐酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸、甲酸中的一种或几种；所述酸K2包括硫酸、盐酸、硝酸、醋酸、三氟乙酸、甲酸中的一种或几种。

在一种可能实现的方式中，所述还原剂L包含NaBH₄、NaBH₃CN中的一种或两种。优选NaBH₃CN。

S300~S600的反应路径如下：

。

本实施例的反应总路径参见图1。

下面结合更为具体的实施例对本发明的内容进一步说明。

本实施例的反应装置如图2所示。

一种Dactyllactone A的克级合成方法，包括以下步骤：

步骤1：碘代二甲酯呋喃酮M4的制备

在氩气保护条件下，向干燥装有磁力搅拌子的烧瓶加入KOH（1.0 g，18.0 mmol）、MeCN（20.0 ml）和丙二酸二甲酯M1（793 mg，6.0 mmol）在0℃下剧烈搅拌20分钟后。随后加入醋酸碘苯（2.1 g，6.6 mmol），在0℃下继续搅拌2小时。接着，向烧瓶中加入水（10.0 ml）搅拌10分钟后，用抽滤漏斗进行过滤操作，将滤饼用水（5.0 ml）洗涤两次再用乙醚（10.0ml）洗涤一次，收集所得固体，即得到化合物M2（白色颗粒状固体，84%产率）。

需要说明的是，本实施例所述产率为对应步骤的产率，如化合物M2的产率84%，表示由M1合成M2的产率。

在空气气氛下，向装有磁力搅拌子的烧瓶中加入丙炔酸（700 mg，10.0 mmol）、MeCN（50.0 ml）和化合物M2（3.7 g，11.0 mmol），在室温下搅拌反应1小时，直至丙炔酸完全反应。随后，加入碳酸氢钾（500 mg，5.0 mmol），继续在室温下反应2小时。得到的混合物用乙酸乙酯和纯净水萃取，并用无水硫酸钠干燥。接着，通过减压蒸馏除去溶剂，最后柱层析分离纯化得化合物M3（白色固体，79%产率）。

在氩气保护条件下，向干燥装有磁力搅拌子的烧瓶中装入化合物M3（1.1 g，5.5mmol），使用二氯甲烷与吡啶1:1的混合溶剂（25.0 ml）溶解，加入碘单质（5.5 g，22.0mmol）在避光条件下，于40℃进行反应，反应时长16小时。随后，加入Na₂SO₃（5.0 ml）淬灭反应，饱和的CuSO₄水溶液（45.0 ml）洗涤三次，无水硫酸钠干燥。之后，通过减压蒸馏除去溶剂，最后柱层析分离纯化得化合物M4（棕色固体，58%产率）。

步骤2：化合物M6的制备

在氩气保护条件下，向干燥装有磁力搅拌子的烧瓶中装入2-氯-1-碘-3',4'-二甲氧基苯A（3.6 g，12.0 mmol）、N-甲苯磺酰基氮杂环丙烷B（2.0 g，10.0 mmol）、三异丙基硅基乙炔C（2.7 g，15.0 mmol）、醋酸钯（245 mg，1.0 mmol）、2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯（956 mg，2.4 mmol）、2-氰基降冰片烯（2.4 g，20.0 mmol）、碳酸钾（2.8 g，20.0 mmol）。使用乙腈（50.0 ml）作为溶剂，氩气氛围下60℃反应24小时。反应结束后，向体系中加水淬灭反应，使用二氯甲烷和饱和氯化钠溶液萃取，所得有机相经过无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂，最后柱层析分离纯化得化合物M5（褐色固体，70% 产率）。

向装有磁力搅拌子的烧瓶中加入化合物M5（3.5 g，7.0 mmol）、THF（50.0 ml）和四丁基氟化铵（14.0 ml，14.0 mmol），在室温反应30分钟。随后，加入饱和氯化铵溶液（5.0ml）淬灭反应，使用二氯甲烷和饱和氯化钠溶液萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥，再通过减压蒸馏除去溶剂，最后柱层析分离纯化得化合物M6（棕色固体，99% 产率）。

步骤3：制备天然产物Dactyllactone A

在氩气保护氛围下，向干燥装有磁力搅拌子的烧瓶中依次加入化合物M6（2.2 g，5.5 mmol）、化合物M4（1.6 g，5.0 mmol）、四三苯基膦钯（289 mg，0.3 mmol）、碘化亚铜（95mg，0.5 mmol）、三乙胺（1.4 ml，10.0 mmol）和四氢呋喃（25.0 ml）。混合物在常温下反应12小时后，进行过滤操作，随后减压蒸馏除去溶剂，最后柱层析分离纯化得化合物M7（棕色固体，88% 产率）。

在手套箱中，将三苯基膦氯化金（49 mg，0.1 mmol）和六氟锑酸银（34 mg，0.1mmol）加入盛有四氢呋喃（12.5 ml）的烧瓶内，搅拌 20 分钟。另取一个装有磁力搅拌子的烧瓶，加入化合物 M7（1.2 g，2.0 mmol），并加入四氢呋喃（12.5 ml）。随后，将上述制得的催化剂混合物转移至装有化合物 M7 溶液的烧瓶中，进行回流反应，反应时间为 12 小时。随后过滤，再经过减压蒸馏除去溶剂，最后柱层析分离纯化得化合物M8（棕色固体，90% 产率）。

在氩气保护条件下，向干燥的装有磁力搅拌子的光反应器中加入化合物M8（1.2g，2.0 mmol）与甲醇（20.0 ml）。将体系降温至0℃，使用功率20W、波长370±5 nm的紫外光照射反应5小时。反应完全后，通过减压蒸馏除去溶剂，再经柱层析分离纯化得化合物M9（棕色固体，80% 产率）。

在空气环境中，向装有磁力搅拌子的烧瓶里加入化合物 M9（1.4 g，2.5 mmol）、二氯甲烷（90.0 ml）以及浓硫酸（1.3 ml，25.0 mmol），在室温下进行反应，反应时长为 5 小时。反应完成后，加入饱和碳酸氢钠溶液（21.0 ml）来淬灭反应。随后，依次用二氯甲烷和饱和氯化钠溶液进行萃取操作，并用无水硫酸钠对萃取液进行干燥处理，再通过减压蒸馏的方式除去溶剂。将得到的固体溶解于乙腈（90.0 ml）中，接着加入冰醋酸（1.4 ml，25.0mmol）和甲醛的水溶液（质量分数 37%，3.0 ml，37.5 mmol），反应 1 小时后，将体系温度降至 0℃，加入氰基硼氢化钠（236 mg，3.8 mmol），然后使体系温度回升至常温继续反应 12小时。反应结束后，使用硅藻土进行过滤，并用乙酸乙酯（30.0 ml）洗涤滤渣，之后通过减压蒸馏除去溶剂，最后经柱层析分离纯化，得天然产物DactyllactoneA（棕色固体，78% 产率）。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明保护的范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内所做的任何修改，等同替换和改进等，均应包含在发明的保护范围之内。