技术领域
本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种药物中间体的合成方法。
背景技术
(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)戊酸是布瓦西坦的重要中间体。布瓦西坦是比利 时制药商UCB最新开发的第3代抗癫痫药物，2005年获得FDA及欧盟批准用于治疗肌阵挛性癫痫发作，目前正在进行包括癫痫部分发作辅助治疗的多项III期临床试验研究，研究结果 表明布瓦西坦对于全身性癫痫发作具有较好的疗效。
(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)戊酸一种淡黄色油状物，有以下化学名： (R)-2-(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)pentanoic acid；其结构式为：
(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮结构式如下：
布瓦西坦结构式如下：
CAS号：357336-20-0，分子式：C11H20N2O2，该产品已有一些文献报道合成方法，但是这 些方法都有明显的缺陷。
传统路线需要酶拆分，拆分时间长，拆分收率低，酶拆分剂价格昂贵。导致合成成本非 常高，产品难纯化且不便于操作和工业化。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种新的合成(R)-2-(2-(叔 丁氧基)-2-氧乙基)戊酸的方法，其产率高、纯度高、合成路线和后处理路线容易操作，用 于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明是通过包括以下技术方案获得的。
本发明提供一种合成(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)戊酸的方法，包括如下步骤： 采用式Ⅰ所示化合物在催化剂、环己胺和第一有机溶剂存在条件下经不对称催化氢化反应获 得(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)戊酸，合成路线如下：
优选地，所述第一有机溶剂为醇类，更优选地，所述第一有机溶剂为甲醇或乙醇。
优选地，所述氢化反应的压力为0.5～1MPa。
优选地，所述氢化反应的温度为50～70℃。更优选地，所述氢化反应的温度为55～65℃。
优选地，所述氢化反应的时间至少为4h。
优选地，还包括后处理步骤，所述后处理包括过滤、除杂和分离。
优选地，所述催化剂为氯代{(S)-(+)-5,5”-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-双
-1,3-苯并二恶英}(对甲苯)氯化钌。
优选地，所述过滤为采用硅藻土过滤。
优选地，所述除杂为通过成盐和浓缩除杂。
优选地，所述分离为采用MTBE和水的混合液处理分出水相并获取有机相。
优选地，所述后处理还包括干燥。
优选地，所述通过采用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液成盐，在分离获得的水相和/或有机相 均采用浓盐酸调节pH为2～3。
优选地，对经分离后获得的有机相进一步采用MTBE萃取。
优选地，所述式Ⅰ所示化合物为采用式Ⅱ所示化合物与正丙醛在第二有机溶剂中反应得 到，合成路线如下：
优选地，采用式Ⅱ所示化合物与正丙醛的反应的体系中还采用有叔丁醇钾。
优选地，所述第二有机溶剂为四氢呋喃。
优选地，所述式Ⅱ所示化合物与正丙醛的摩尔比为(1.2～1.5)：1。
优选地，所述反应在惰性气体保护下进行。
优选地，所述反应在10℃以下进行。
优选地，将所述正丙醛滴加到含有所述式Ⅱ所示化合物的反应体系中。
优选地，还包括后处理，所述后处理包括加入萃取液分层并分离以获取有机相和水相、洗 涤所述有机相和浓缩。
优选地，所述萃取液包括乙酸乙酯。
优选地，所述洗涤为采用饱和碳酸氢钠水溶液和柠檬酸水溶液中的一种或两种洗涤。更优 选地，所述洗涤为采用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，再采用柠檬酸水溶液洗涤。
优选地，所述浓缩为采用减压浓缩。
优选地，对所述水相采用乙酸乙酯萃取进一步获取有机相。
优选地，所述式Ⅱ所示化合物为采用式Ⅲ所示化合物与溴乙酸叔丁酯在第三有机溶剂中反 应获得，合成路线如下：
优选地，式Ⅱ所示化合物合成中，所述反应的体系中还含有叔丁醇钾。
优选地，所述第三有机溶剂为四氢呋喃。
优选地，所述式Ⅲ所示化合物与所述溴乙酸叔丁酯的摩尔比为1：(1～1.2)。
优选地，所述反应在惰性气体保护下进行。
优选地，所述反应的反应温度为10℃以下。
优选地，将所述溴乙酸叔丁酯滴加到含有所述式Ⅲ所示化合物的反应体系中。
优选地，还包括后处理，所述后处理包括淬灭、浓缩以除去第三有机溶剂、萃取获取有机 相、洗涤、浓缩提纯和重结晶。本申请中的反应结束后处理，是为了获得高纯度的中间体。
优选地，所述淬灭并中和是采用柠檬酸和水加入反应后体系中。
优选地，所述萃取采用MTBE。
优选地，所述洗涤采用盐水。
优选地，所述重结晶采用MTBE和环己烷。
本发明中技术方案有以下有益效果：
采用本发明合成方法，使得合成的(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)戊酸的杂质控制 到最少，得到黄色油状的(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)戊酸，其纯度GC含量达到>98％， EE>99％，保证成药的疗效。同时，还无需拆分，大大降低了能源消耗，且用本发明合成方法 制得的中间体(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)戊酸合成的布瓦西坦非常易于纯化，得 到非常优质的产品。
附图说明
图1显示为本申请实施例中批次1制备的产品的GC谱图。
图2显示为本申请实施例中批次1制备的产品的EE谱图。
图3显示为本申请实施例中批次1制备的产品的核磁谱图。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露 的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加 以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精 神下进行各种修饰或改变。
须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以 存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明； 而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方 法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技 术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
本发明实施例中提供一种具体的合成(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)戊酸的方法， 包括如下步骤：
采用式Ⅰ所示化合物在催化剂、环己胺和第一有机溶剂存在条件下经不对称催化氢化反应 获得(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)戊酸，合成路线如下：
本申请中环己胺不参与反应，反应介质，为反应体系提供碱的环境。如不使用的话反应不 充分或者不反应。
在一个优选的实施方式中，所述第一有机溶剂为醇类，在一个更优选的实施方式中，所述 第一有机溶剂为甲醇或乙醇。
在一个优选的实施方式中，所述氢化反应的压力为0.5～1MPa。
在一个优选的实施方式中，所述氢化反应的温度为50～70℃。在一个更优选的实施方式中， 所述氢化反应的温度为55～65℃，如可以为55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、 62℃、63℃、64℃或65℃。
在一个优选的实施方式中，所述氢化反应的时间至少为4h，如可以为5h～50h，更具体为5h、10h、15h、20h、25h、30h、35h、40h、45h或50h。
在一个优选的实施方式中，还包括后处理步骤，所述后处理包括过滤、除杂和分离。
在一个优选的实施方式中，所述催化剂为氯代{(S)-(+)-5,5”-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯 基)膦基]-4,4'-双-1,3-苯并二恶英}(对甲苯)氯化钌。
在一个优选的实施方式中，所述过滤为采用硅藻土过滤。过滤去除催化剂，也可以用于去 除反应体系中的副产物如焦油等。
在一个优选的实施方式中，所述除杂为通过成盐和浓缩除杂。
在一个优选的实施方式中，所述分离为采用MTBE和水的混合液处理分出水相并获取有 机相。
在一个优选的实施方式中，所述后处理还包括干燥。
在一个优选的实施方式中，所述通过采用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液成盐，在分离获得的 水相和/或有机相均采用浓盐酸调节pH为2～3。
在一个优选的实施方式中，对经分离后获得的有机相进一步采用MTBE萃取。
在一个优选的实施方式中，所述式Ⅰ所示化合物为采用式Ⅱ所示化合物与正丙醛在第二有 机溶剂中反应得到，合成路线如下：
在一个优选的实施方式中，还采用有叔丁醇钾。所述叔丁醇钾为有机盐，其为反应介质的 一部分，也用于提供弱碱性反应环境，以促进反应进行。
在一个优选的实施方式中，所述第二有机溶剂为四氢呋喃。
在一个优选的实施方式中，所述式Ⅱ所示化合物与正丙醛的摩尔比为(1.2～1.5)：1。如 可以为1.2：1、1.3：1、1.4：1或、1.5：1。
在一个优选的实施方式中，所述反应在惰性气体保护下进行。
在一个优选的实施方式中，所述反应在10℃以下进行。如可以为-10～10℃，更具体可以为 -10～-5℃、-5～0℃、0～5℃、5～10℃。
在一个优选的实施方式中，将所述正丙醛滴加到含有所述式Ⅱ所示化合物的反应体系中。
在一个优选的实施方式中，还包括后处理，所述后处理包括加入萃取液分层并分离以获取 有机相和水相、洗涤所述有机相和浓缩。
在一个优选的实施方式中，所述萃取液包括乙酸乙酯。采用乙酸乙酯为萃取剂。
在一个优选的实施方式中，所述洗涤为先采用饱和碳酸氢钠水溶液和柠檬酸水溶液中的一 种或两种洗涤。在一个更优选的实施方式中，所述洗涤为先采用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤， 再采用柠檬酸水溶液洗涤。
在一个优选的实施方式中，所述浓缩为采用减压浓缩。
在一个优选的实施方式中，对所述水相采用乙酸乙酯萃取进一步获取有机相。
经本申请上述后处理后获得的式Ⅰ所示化合物无需进一步纯化就可以直接用于合成(R)-2- (2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)戊酸。
在一个优选的实施方式中，所述式Ⅱ所示化合物为采用式Ⅲ所示化合物与溴乙酸叔丁酯在 第三有机溶剂中反应获得，合成路线如下：
在一个优选的实施方式中，式Ⅱ所示化合物合成中，所述反应的体系中还含有叔丁醇钾。 所述叔丁醇钾为有机盐，其为反应介质的一部分，也用于提供弱碱性反应环境，以促进反应 进行。
在一个优选的实施方式中，所述第三有机溶剂为四氢呋喃。
在一个优选的实施方式中，所述式Ⅲ所示化合物与所述溴乙酸叔丁酯的摩尔比为1： (1～1.2)。
在一个优选的实施方式中，所述反应在惰性气体保护下进行。
在一个优选的实施方式中，所述反应的反应温度为10℃以下。如可以为-10～10℃，更具体 可以为-10～-5℃、-5～0℃、0～5℃、5～10℃。
在一个优选的实施方式中，将所述溴乙酸叔丁酯滴加到含有所述式Ⅲ所示化合物的反应体 系中。
在一个优选的实施方式中，还包括后处理，所述后处理包括淬灭、浓缩以除去第三有机溶 剂、萃取获取有机相、洗涤、浓缩提纯和重结晶。本申请中反应结束后处理是为了获得高纯 度的中间体。
在一个优选的实施方式中，所述淬灭并中和是采用柠檬酸和水加入反应后体系中。
在一个优选的实施方式中，所述萃取采用MTBE。
在一个优选的实施方式中，所述洗涤采用盐水。具体为饱和氯化钠水溶液。
在一个优选的实施方式中，所述重结晶采用MTBE和环己烷。
本发明中技术方案有以下有益效果：
采用本发明合成方法，使得合成的(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)戊酸的杂质控制 到最少，得到黄色油状的(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)戊酸，其纯度GC含量达到>98％， EE>99％，保证成药的疗效。同时，后处理过程还无需手性拆分工序，大大节省了产品制备周 期，降低了能源消耗，制备成本比现有技术中路线更低。且用本发明合成方法制得的中间体 (R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)戊酸合成的布瓦西坦非常易于纯化，得到非常优质的 产品。
以下通过更具体的实施例对本申请技术方案及其带来的技术效果进行充分的验证和解 释。
实施例1
本实施例提供一种具体的合成(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)戊酸的方法，具体 包括如下步骤：
步骤1：按摩尔比1︰1～1.2，在0℃和氮气保护下，取式Ⅲ化合物2-(三苯基磷酰苯胺) 乙酸乙酯(100克，0.287摩尔)和THF(100毫升)的混合溶液加到叔丁醇钾(38.5克，0.35摩尔)和THF(500毫升)的混合液中搅拌，在0℃，搅拌1小时。在0℃氮气保护下， 将溴乙酸叔丁酯(96g，0.49mol)滴加到反应中。将混合物在0-5℃之间搅拌2小时，TLC显 示原料反应完全，反应体系中加入柠檬酸(174g，0.91mol)和水(250ml)。浓缩除去大部分 THF，然后用MTBE(350ml)分别萃取2次。合并有机相用盐水(2×150ml)洗涤并浓缩得到无色 油状物。用MTBE(300ml)和环己烷(600ml)重结晶，纯化反应生成物，制得式Ⅱ化合物。
步骤2：按摩尔比1:2～1.5:1，在氮气保护下，将步骤1制得的式Ⅱ化合物(132.6克， 0.32摩尔)溶解于THF(400毫升)中，混合液在15分钟内滴加到叔丁醇钾(96.5克，0.861摩尔)THF(400ml)溶液中，滴加温度控制在-10℃～-5℃，搅拌15分钟后，滴加正丙醛(18.3克，0.35毫摩尔)和THF(132毫升)溶液，反应液在-10℃下搅拌30min，TLC显示原料 反应完全。加入柠檬酸(111克，0.58摩尔)，水(500毫升)和乙酸乙酯(500毫升)分液。 水相用乙酸乙酯(500ml)萃取2次，合并的有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液(500ml)、柠檬 酸溶液(10％，500ml)洗涤，浓缩有机相至干得式Ⅰ化合物(65.8g)，此有机相直接用于下 一步反应无需进一步纯化；
步骤3：步骤2制得的式Ⅰ化合物(82g，0.34mol)、环己胺(39ml，0.34mol)和氯代{(S)-(+)-5,5”-双[二(3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦基]-4,4'-双-1,3-苯并二恶英}(对甲苯)氯化钌 (0.64g,0.69mmol)溶于甲醇(500ml)中，加入氢化釜中，加热至60℃，通入氢气(60psi)下 持续反应42小时，TLC显示反应完全，反应液冷却至室温，硅藻土过滤得黄色液体。然后 液体中加入氢氧化钠(27.4克，0.68mol)和水(30ml)的水溶液，控温至30℃反应3小时， 真空浓缩成黄色固体，加入水(250ml)和MTBE(100ml)，搅拌0.5小时，静止分层，分出 水相，用浓盐酸调节pH到2-3，用MTBE(300ml)分别萃取2次，干燥有机相，真空浓缩 成黄色油状物66.64g，纯度>98％，EE>99％(见附图)；
采用本发明合成方法，使得合成的中间体的杂质控制到最少，得到黄色油状的(R)-2- (2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)戊酸，其纯度GC含量达到>98％，EE>99％,保证成药的疗效。 总收率达到51％，比传统工艺提高了5倍，相当于成本消耗为原来的五分之一，同时，还无 需拆分，大大降低了能源消耗，且用本发明合成方法制得的中间体(R)-2-(2-(叔丁氧基) -2-氧乙基)戊酸合成的布瓦西坦非常易于纯化，得到非常优质的产品。
采用以上方法操作，重复合成3个批次与报道的工艺对比，见表1。
表1本发明方法收率与文献报道方法收率数据对比表：
经检测，三个批次的(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)的纯度GC含量达到了98％，EE值大于99％，HNMR谱图一致，参考附图。
进一步地，采用本实施例中获得的用(R)-2-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)戊酸为起始 物料制备(R)-4-丙基二氢呋喃-2(3H)-酮和布瓦西坦，所得产品纯度GC含量达到了99％，EE值大于99％。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技 术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡 所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等 效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。