技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体地涉及一种制备乌帕替尼及其中间体的方法。
背景技术
乌帕替尼（Upadacitinib）是一种JAK1抑制剂，是由艾伯维研发的小分子口服靶向药物，目前在治疗多种自身免疫性疾病及炎症性疾病的临床试验中表现出了很好的疗效。乌帕替尼的化合物结构如下：
在艾伯维制药公司的专利申请（CN108368121A）中，公开乌帕替尼的如下合成路线：
在该合成路线的中，经缩合反应得到的中间体IN1是白色固体，收率88%；关环反应后得到的IN2粗品直接进行下一步反应，用Pd/C还原或者浓盐酸脱去Cbz保护得到中间体IN3，两步的合并收率为77%；最后将盐酸盐游离出来，与三氟乙酸缩合得到API（乌帕替尼），收率为92%。在艾伯维制药公司的专利申请中，未提及中间体IN2或者API的脱色工艺。
由于在步骤2（step 2）反应过程中体系颜色逐渐变深，累积的色素在经过处理后依然存在，无法通过常规的活性炭脱色法去除。另外，由于中间体IN2的性状较差，介于半油半固状或者泡沫状固体之间，通过结晶也无法得到良好的固体，导致无法有效去除色素。这些残留的色素会一直跟随在后续步骤，直至残留在乌帕替尼API中，导致乌帕替尼API颜色偏灰绿色。通过尝试使用活性炭脱色和结晶的方法均不能得到白色产品，只能通过柱层析去除色素，操作繁琐，效率低，成本高。
因此，有必要对乌帕替尼的合成工艺进行优化，从而提供品质更高的乌帕替尼原料药产品。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本发明提供了一种制备乌帕替尼以及制备乌帕替尼中间体的方法。
本发明制备乌帕替尼的方法包括以下合成路线：
其中，PG是如下结构表示的保护基：
其中，R选自氯原子、甲基、甲氧基；
所述方法包括以下步骤：
（1）在有机溶剂1中，加入化合物7和化合物8，在有机金属化合物的存在下进行反应，得到化合物9；
（2）在有机溶剂2中，加入化合物9、有机碱化合物、三氟乙酸酐，在40℃ ~ 60℃的温度下进行反应，得到化合物10；
（3）在有机溶剂3中，加入化合物10，采用钯/炭与氢气进行还原反应，得到化合物11；
（4）在有机溶剂4中，加入化合物11，加入羰基二咪唑（CDI），在低于30℃的温度下反应，得到化合物API。
优选地，在步骤（1）中，所述有机溶剂1为非质子极性溶剂，优选自N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和N,N-二甲基乙酰胺（DMAc）中的一种或两种。从成本与化学毒性方面考虑，有机溶剂1更优选为N,N-二甲基乙酰胺（DMAc）。有机金属化合物选自叔丁醇锂、叔丁醇钾中的一种或两种，优选叔丁醇锂。
优选地，在步骤（1）中，反应温度为-20℃ ~ -5℃。
优选地，在步骤（2）中，所述有机溶剂2选自非质子溶剂，例如，乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃，优选为乙腈。
优选地，在步骤（2）中，所述有机碱化合物选自吡啶、三乙胺中的一种或两种。
优选地，在步骤（3）中，所述有机溶剂3为有机醇溶剂，优选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或多种。
优选地，在步骤（3）中，所述钯/炭为10wt%的钯/炭。
优选地，在步骤（4）中，所述有机溶剂4选自醚类溶剂，例如，选自四氢呋喃（THF）、2-甲基四氢呋喃中的一种或两种。
优选地，在步骤（4）中，还包括对化合物API进行进一步的纯化，包括：向步骤（4）得到的化合物API的粗品中加入乙酸乙酯和纯化水，在25℃的温度下搅拌析晶，然后向结晶与溶剂的混合物中滴加正庚烷，继续在25℃的温度下搅拌析晶，将晶体过滤，干燥得到白色的化合物API的固体。
在本发明的方法中，为了解决现有技术中API后处理存在的色素掺杂以及需要柱层析去除色素的问题，本发明的发明人出奇不意地对苄氧羰基（Cbz）的苯环上的4-位碳进行修饰。此化学修饰取得了意想不到的技术效果，使得发明人在化合物API的后处理中，轻松地消除地产物中色素，得到了白色固体产物，避免了最后的API纯化环节中使用操作繁琐的柱层析，对工业化生产具有巨大的促进作用。
对于苄氧羰基（Cbz）的苯环上的4-位碳进行修饰，本领域技术人员可以根据其掌握的知识，可以提供很多的合成方案。本申请也提供了一种化合物7的合成路线。
优选地，化合物7通过以下方法制备：
其中，R为氯原子、甲基、甲氧基；
（7-1）在有机溶剂5中，在缚酸剂的存在下，使化合物1与三光气（Triphosgene）反应，得到化合物2；
（7-2）在有机溶剂6中，使化合物2与化合物3反应，得到化合物4；
（7-3）在有机溶剂7中，加入有机碱，在Ru(OAc)2和S-Segphos（(S)-(-)-5,5'-双(二苯基膦)-4,4'-二-1,3-苯并二氧）的催化下，用氢气还原化合物4，经还原反应得到化合物5；
（7-4）在有机溶剂8中，在碱性试剂和缩合剂的存在下，使化合物5与三甲基氯化亚砜反应，得到化合物6；
（7-5）在有机溶剂9中，使化合物6在溴化氢/醋酸溶液中进行溴化反应，得到化合物7。
优选地，在步骤（7-1）中，所述有机溶剂5为非质子溶剂，优选自二氯甲烷、四氢呋喃（THF）、1,4-二氧六环中的一种或多种。
优选地，在步骤（7-1）中，反应在室温下（例如，-10℃ ~ 35℃）的温度下进行。
优选地，在步骤（7-1）中，缚酸剂选自三乙胺、吡啶中的一种或两种。
优选地，在步骤（7-2）中，所述有机溶剂6为非质子溶剂，优选自二氯甲烷、THF、1,4-二氧六环中的一种或多种。
优选地，在步骤（7-2）中，反应在-10℃ ~ -15℃的温度下进行。
优选地，在步骤（7-3）中，所述有机溶剂7为质子醇溶剂，优选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或多种。
在步骤（7-3）中，S-Segphos的化学名称为(S)-(-)-5,5'-双(二苯基膦)-4,4'-二-1,3-苯并二氧）。以化合物4计，Ru(OAc)2和S-Segphos的投料比可以参考实施例中确定的投料比，根据实际的因素（例如成本、反应速率或转化率）进行适当调整。
优选地，在步骤（7-3）中，还原反应的反应温度为60℃ ~ 80℃，反应压力为3-5MPa。
优选地，在步骤（7-3）中，所述有机碱选自二环己胺、三乙胺中的一种或两种。
优选地，在步骤（7-4）中，所述有机溶剂8为醚类非质子溶剂，优选自四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或两种。
优选地，在步骤（7-4）中，所述碱性试剂选自叔丁醇钾、叔丁醇锂中的一种或两种。
优选地，在步骤（7-4）中，所述缩合剂选自羰基二咪唑（CDI）。
优选地，在步骤（7-5）中，所述有机溶剂9为醚类非质子溶剂，优选自四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或两种。
优选地，在步骤（7-5）中，在溴化氢/醋酸溶液（HBr/AcOH）中，溴化氢的质量含量为33%。
对于各物料的投料量，本领域技术人员可以根据反应的进度以及成本因素进行确定。例如，为了使主原料或高成本的原料反应完全或为提高主原料的转化率，可以适当增加其他物料的投料量。
有益效果
在本发明的方法中，分别以4-甲基苄醇、4-甲氧基苄醇、4-氯苄醇作为原料制备4-位取代的苄氧羰基化合物，通过对苄氧羰基化合物的苯环4位进行取代修饰，获得4-甲基取代、4-甲氧基取代、4-氯取代的苄氧羰基保护基，替代原研工艺中起始原料，然后与中间体8对接，其反应纯度和收率与原研工艺相比基本一致。
本发明的发明人进一步发现，在化合物9至化合物10的过程中，原研化合物IN2是呈半油半固状态，活性炭脱色的效果并不明显，且颜色会一直包裹至IN3和API中，只能通过在API用硅胶柱层析去除颜色，否则API颜色偏灰绿色。而采用4-位取代的苄氧羰基作为保护基，使化合物10b的产品性状更好。对于后续得到的化合物API，通过活性炭吸附结合结晶的方式即可轻松地消除产物中色素并得到白色固体产物，API的颜色符合质量要求，避免了最后的API纯化环节使用繁琐的柱层析操作，对乌帕替尼原料药的工业化生产具有巨大的促进作用。
附图说明
图1是本发明实施例1制备得到的化合物2a的1H NMR图谱；
图2是本发明实施例1制备得到的化合物2b的1H NMR图谱；
图3是本发明实施例1制备得到的化合物2c的1H NMR图谱；
图4是本发明实施例4制备得到的化合物6b的1H NMR图谱；
图5是本发明实施例5制备得到的化合物7a的1H NMR图谱；
图6是本发明实施例5制备得到的化合物7b的1H NMR图谱；
图7是本发明实施例5制备得到的化合物7c的1H NMR图谱；
图8是本发明实施例6制备得到的化合物9b的1H NMR图谱；
图9是本发明实施例9制备得到的化合物API粗品的HPLC图谱；
图10是本发明实施例9制备得到的化合物API纯品的HPLC图谱；
图11是本发明实施例9制备得到的化合物API纯品的1H NMR图谱；
图12是本发明对比实施例的原研工艺制备得到的化合物API粗品的HPLC图谱；
图13是本发明对比实施例的原研工艺制备得到的化合物API纯品的HPLC图谱。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
化合物2的合成
化合物2a合成的操作过程：
在500mL三口瓶，加入4-甲基苄醇30g、二氯甲烷150ml、三光气27.7g，控温至10~25℃，缓慢滴加三乙胺59.4g，滴加完毕后，升温至回流反应2h，降至室温，过滤除盐，滤液浓缩干后加入甲基叔丁基醚，然后再次过滤除盐，滤液浓缩干得到氯甲酸-4-甲基苄酯（化合物2a）39.9g，收率88%。化合物2a的1H NMR图谱见图1。
化合物2b合成的操作过程：
在500mL三口瓶，加入4-甲氧基苄醇30g、四氢呋喃150ml、三光气22.5g，控温至10~25℃，缓慢滴加三乙胺48.3g，滴加完毕后，升温至50℃反应2h，降至室温，过滤除盐，滤液浓缩干后加入甲基叔丁基醚，然后再次过滤除盐，滤液浓缩干得到氯甲酸-4-甲氧基苄酯（化合物2b）36.2g，收率83%。化合物2b的1H NMR图谱见图2。
化合物2c合成的操作过程：
在500mL三口瓶，加入4-氯苄醇30g、1,4-二氧六环150ml、三光气21.8g，控温至10~25℃，缓慢滴加三乙胺46.8g，滴加完毕后，升温至50℃流反应2h，降至室温，过滤除盐，滤液浓缩干后加入甲基叔丁基醚，然后再次过滤除盐，滤液浓缩干得到氯甲酸-4-氯苄酯（化合物2c）35.4g，收率82%。化合物2c的1H NMR图谱见图3。
实施例2
化合物4的合成
化合物4a合成的操作过程：
在250mL三口瓶，加入10g化合物3、二氯甲烷100ml、三乙胺15g，控温至0~5℃，将19.6g化合物2a溶于20ml DCM中滴加至反应体系，保温10℃以内反应1h。加入饱和硫酸氢钠溶液洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次，分液，有机相干燥并浓缩得到20.5g化合物4a。
化合物4b合成的操作过程：
在250mL三口瓶，加入10g化合物3、THF 100ml、三乙胺17.3g，控温至0~5℃，将24.1g化合物2b溶于20mlDCM中滴加至反应体系，保温10℃以内反应2h。加入饱和硫酸氢钠溶液洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次，分液，有机相干燥并浓缩得到21g化合物4b。
化合物4c合成的操作过程：
在250mL三口瓶，加入10g化合物3、1,4-二氧六环100ml、吡啶15g，控温至0~5℃，将21.8g化合物2c溶于20mlDCM中滴加至反应体系，保温10℃以内反应1h。加入饱和硫酸氢钠溶液洗涤2次，饱和食盐水洗涤1次，分液，有机相干燥并浓缩得到21.9g化合物4c。
实施例3
化合物5的合成
化合物5a合成的操作过程：
在500mL不锈钢压力釜中加入20g化合物4a、甲醇200ml、三乙胺7g、S-segphos42mg、Ru(OAc)2 19mg，体系用氮气置换3次，然后氢气置换3次，再通入氢气至压力4MPa，升温至70℃保温反应2h，然后降温泄压，将料液浓缩干，加入乙腈80ml，二环己胺12.5g，搅拌30mins后降温至5℃左右，保温析晶5h，过滤得到化合物5a的二环己胺盐。将盐加入水和乙酸乙酯溶解，用1N的盐酸调节pH至2，静置分液，有机相用饱和食盐水洗涤1次，然后将有机相干燥并浓缩得到18.1g化合物5a，收率90%。
化合物5b合成的操作过程：
在500mL不锈钢压力釜中加入20g化合物4b、乙醇200ml、三乙胺6.6g、S-segphos42mg、Ru(OAc)2 19mg，反应及处理过程同5a的操作，得到16.5g化合物5b，收率82%。
化合物5c合成的操作过程：
在500mL不锈钢压力釜中加入20g化合物4c、异丙醇（或丙醇）200ml、三乙胺6.5g、S-segphos 42mg、Ru(OAc)2 19mg，反应及处理过程同5a的操作，得到18.3g化合物5c，收率91%。
实施例4
化合物6的合成
化合物6a合成的操作过程：
氮气保护下，在500mL三口瓶中加入三甲基氯化亚砜15g，四氢呋喃120ml，再加入叔丁醇钾11.8g，升温至45~60℃，保温搅拌2h，降温至-10℃左右作为反应液1备用；
氮气保护下，在500mL三口瓶中加入17g化合物5a，四氢呋喃50ml，降温至5~15℃，控温分批缓慢加入CDI 14.2g，加完保温搅拌30mins，然后将反应液1滴加至体系中，控制内温-10~0℃，滴毕，保温反应1h。然后过滤出去无机盐，滤液减压浓缩除去四氢呋喃，加入水340g，控温10℃左右析晶2h，过滤烘干得到16g化合物6a，收率75%。
化合物6b合成的操作过程：
氮气保护下，在500mL三口瓶中加入三甲基氯化亚砜12.5g，1,4-二氧六环120ml，再加入叔丁醇锂7.1g，升温至45~60℃，保温搅拌2h，降温至-10℃左右作为反应液1备用；
氮气保护下，在500mL三口瓶中加入15g化合物5b，四氢呋喃50ml，降温至5~15℃，控温分批缓慢加入CDI 11.9g，加完保温搅拌30mins，然后将反应液1滴加至体系中，控制内温-10~0℃，滴毕，保温反应1h。然后过滤出去无机盐，滤液减压浓缩除去四氢呋喃，加入水300g，控温10℃左右析晶2h，过滤烘干得到13.4g化合物6b，收率72%。化合物6b的1H NMR图谱见图4。
化合物6c合成的操作过程：
氮气保护下，在500mL三口瓶中加入三甲基氯化亚砜12.4g，1,4-二氧六环120ml，再加入叔丁醇钾9.7g，升温至45~60℃，保温搅拌2h，降温至-10℃左右作为反应液1备用；
氮气保护下，在500mL三口瓶中加入15g化合物5c，四氢呋喃50ml，降温至5~15℃，控温分批缓慢加入CDI 11.7g，加完保温搅拌30mins，然后将反应液1滴加至体系中，控制内温-10~0℃，滴毕，保温反应1h。然后过滤出去无机盐，滤液减压浓缩除去四氢呋喃，加入水300g，控温10℃左右析晶2h，过滤烘干得到14.5g化合物6c，收率78%。
实施例5
化合物7的合成
化合物7a合成的操作过程：
在500mL三口瓶中加入20g化合物6a，1,4-二氧六环200ml，33wt%溴化氢/醋酸溶液16g，升温至40~45℃，保温反应5h，减压浓缩THF至剩余约30ml，加入甲基叔丁醚100ml，然后分别用水、饱和碳酸氢钠、饱和溴化钠溶液各洗涤1次，将有机相干燥并浓缩得到18g化合物7a粗品，加入乙醇18ml，正庚烷90ml，加热40℃溶解，然后缓慢降温至-5℃析晶，过滤烘干得到12.5g化合物7a，收率62%。化合物7a的1H NMR图谱见图5。
化合物7b合成的操作过程：
在500mL三口瓶中加入20g化合物6b，四氢呋喃200ml，33%溴化氢/醋酸溶液15.5g，升温至40~45℃，保温反应5h，减压浓缩THF至剩余约30ml，加入甲基叔丁醚100ml，然后分别用水、饱和碳酸氢钠、饱和溴化钠溶液各洗涤1次，将有机相干燥并浓缩得到18.4g化合物7b粗品，加入乙酸乙酯20ml，异丙醚120ml，加热40℃溶解，然后缓慢降温至-10℃析晶，过滤烘干得到11.8g化合物7b，收率59%。化合物7b的1H NMR图谱见图6。
化合物7c合成的操作过程：
在500mL三口瓶中加入20g化合物6c，四氢呋喃200ml，33%溴化氢/醋酸溶液16g，升温至40~45℃，保温反应5h，减压浓缩THF至剩余约30ml，加入甲基叔丁醚100ml，然后分别用水、饱和碳酸氢钠、饱和溴化钠溶液各洗涤1次，将有机相干燥并浓缩得到18.2g化合物7b粗品，加入乙醇18ml，正庚烷90ml，加热40℃溶解，然后缓慢降温至-5℃析晶，过滤烘干得到12.8g化合物7c，收率64%。化合物7c的1H NMR图谱见图7。
实施例6
化合物9的合成
化合物9a合成的操作过程：
在250mL三口瓶中加入叔丁醇锂2.4g、DMAc 50ml，控制温度-10℃左右，分批加入8.5g化合物8，加料完毕后，保温反应1小时，然后将10g化合物7a溶于20ml的DMAc，缓慢滴加入反应体系中，滴毕保温反应1小时。用乙酸调节pH至中性，再加入100ml乙醇，升温至50℃左右搅拌30mins，随后缓慢降温至20℃，搅拌析晶1h，过滤烘干得到12.8g化合物9a，收率80%。
化合物9b合成的操作过程：
在250mL三口瓶中加入叔丁醇锂2.3g、DMAc 50ml，控制温度-10℃左右，分批加入8.2g化合物8，加料完毕后，保温反应1小时，然后将10g化合物7b溶于20ml的DMAc，缓慢滴加入反应体系中，滴毕保温反应1小时。用乙酸调节pH至中性，再加入100ml乙醇，升温至50℃左右搅拌30mins，随后缓慢降温至20℃，搅拌析晶1h，过滤烘干得到13g化合物9b，收率83%。化合物9b的1H NMR图谱见图8。
化合物9c合成的操作过程：
在250mL三口瓶中加入叔丁醇钾2.3g、DMF 50ml，控制温度-10℃左右，分批加入8.0g化合物8，加料完毕后，保温反应1小时，然后将10g化合物7b溶于20ml的DMAc，缓慢滴加入反应体系中，滴毕保温反应1小时。用乙酸调节pH至中性，再加入90ml甲醇，升温至50℃左右搅拌30mins，随后缓慢降温至20℃，搅拌析晶1h，过滤烘干得到12.3g化合物9c，收率79%。
实施例7
化合物10的合成
化合物10的合成路线如下：
化合物10a合成的操作过程：
在500mL三口瓶中加入20g化合物9a，乙腈100ml，吡啶3.5g，三氟乙酸酐18.7g，氮气保护，控制内温45~55℃反应16小时，减压浓缩除去乙腈，加入2-甲基四氢呋喃120ml和20%的氢氧化钠60g，升温至50℃搅拌1h，降温分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤1次，有机相减压浓缩干，加入乙醇40ml和二氯甲烷80ml溶解，再加入3g活性炭在40℃搅拌脱色1h，过滤，滤液加入60ml正庚烷，然后常压下蒸除二氯甲烷，蒸馏过程中产品逐渐析出，蒸馏完毕后降温至0~5℃保温析晶1h，过滤烘干得到10.9g化合物10a，收率91%。
化合物10b合成的操作过程：
在500mL三口瓶中加入20g化合物9b，1,4-二氧六环100ml，吡啶3.4g，三氟乙酸酐18.3g，氮气保护，反应及后处理操作同10a，得到11.2g化合物10b，收率92%。
化合物10c合成的操作过程：
在500mL三口瓶中加入20g化合物9c，四氢呋喃100ml，三乙胺3.4g，三氟乙酸酐18.1g，氮气保护，反应及后处理操作同10a，得到10.6g化合物10c，收率87%。
实施例8
化合物11的合成
化合物11a的合成
在500mL反应瓶中加入10g化合物10a、甲醇200ml、浓盐酸3g、10wt%Pd/C 0.8g，体系用氮气置换3次，然后氢气置换3次，再通入氢气至压力约0.03MPa，升温至50℃保温反应12h，过滤除去钯碳。滤液减压浓缩至体系约40ml，加入60ml乙酸乙酯，然后室温搅拌析晶1h，过滤烘干得到7.7g化合物11，收率95%。
化合物11b的合成
在500mL三口瓶中加入10g化合物10b，异丙醇50ml，浓盐酸50ml，升温至85℃回流反应2h，然后降温至60℃加入活性炭1g，保温搅拌1h后过滤，滤液减压浓缩除去异丙醇和水，加入乙酸乙酯80ml室温打浆1h，过滤烘干得到7.7g化合物11，收率98%。
化合物11c的合成
在500mL反应瓶中加入10g化合物10c、乙醇200ml、浓盐酸3g、10%Pd/C 1.5g，体系用氮气置换3次，然后氢气置换3次，再通入氢气至压力约0.03MPa，升温至50℃保温反应20h，过滤除去钯/碳。滤液减压浓缩至体系约40ml，加入60ml乙酸乙酯，然后室温搅拌析晶1h，过滤烘干得到7g化合物11，收率90%。
实施例9
API的合成
在100mL三口瓶中加入CDI 6.2g，加入THF或2-甲基四氢呋喃35ml，氮气保护，控温≤30℃，将三氟乙胺4g溶于THF 30ml缓慢滴加入反应液中，加毕保温搅拌1h后作为反应液1待用；
在500ml的三口瓶中依次加入THF 50ml，水50ml，10g化合物11，磷酸氢二钾5.3g，同时用20%氢氧化钾水溶液保持pH在9左右，将制备好的反应液1用蠕动泵缓慢加入反应体系中，室温下搅拌30mins。加入50%柠檬酸溶液，用2-甲基四氢呋喃萃取2次，合并有机相，加入20%的氢氧化钾溶液20ml搅拌3h，分液，再用饱和食盐水洗涤1次，加入活性炭1g搅拌脱色1h，过滤浓缩得到淡黄色泡沫状固体9.1 g，取样送HPLC检测，HPLC图谱见图9。
向粗品中加入乙酸乙酯90ml，纯化水1.4g，保温25℃搅拌析晶1h，然后滴加正庚烷90ml，继续保温析晶1h，过滤烘干得到8.3g白色固体API，收率70%。取样送检测，API纯品的HPLC图谱见图10，1H NMR图谱见图11。
对比实施例
本对比实施例采用原研药物专利文献中的方法合成化合物API。整体合成路线如下：
化合物IN1的合成
在500mL三口瓶中加入叔丁醇锂5g、DMAc 100ml，控制温度-10℃左右，分批加入17.7g SM1，加料完毕后，保温反应1小时，然后将20g SM2溶于40ml的DMAc，缓慢滴加入反应体系中，滴毕保温反应1小时。用乙酸调节pH至中性，再加入200ml乙醇，升温至50℃左右搅拌30mins，随后缓慢降温至20℃，搅拌析晶1h，过滤烘干得到24.6g化合物IN1，收率79%。
化合物IN2的合成
在500mL三口瓶中加入20g化合物IN1，乙腈100ml，吡啶3.8g，三氟乙酸酐20g，氮气保护，控制内温45~55℃反应16小时，减压浓缩除去乙腈，加入2-甲基四氢呋喃120ml和20%的氢氧化钠60g，升温至50℃搅拌1h，降温分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤1次，有机相加入3g活性炭在40℃搅拌脱色1h，过滤，滤液为棕褐色，然后减压浓缩得到12.3g油状物化合物IN2，收率100%，放置一段时间后部分产品会固化。
化合物IN3的合成
化合物IN3的合成方法一
在500mL反应瓶中加入10g化合物IN2、甲醇200ml、浓盐酸3g、10%Pd/C 0.8g，体系用氮气置换3次，然后氢气置换3次，再通入氢气至压力约0.03MPa，升温至50℃保温反应12h，过滤除去钯碳。滤液减压浓缩至体系约40ml，加入60ml乙酸乙酯，然后室温搅拌析晶1h，过滤烘干得到7g化合物IN3，收率83%，为灰褐色固体。
化合物IN3的合成方法二
在500mL三口瓶中加入12.6g化合物IN2，异丙醇60ml，浓盐酸60ml，升温至85℃回流反应2h，然后降温至60℃加入活性炭1g，保温搅拌1h后过滤，滤液减压浓缩除去异丙醇和水，加入乙酸乙酯80ml室温打浆1h，过滤烘干得到7.2g化合物IN3，收率85%，为咖啡色固体。
化合物API的合成
在250mL三口瓶中加入CDI 13.6g，加入THF 80ml，氮气保护，控温≤30℃，将三氟乙胺8.6g溶于THF 80ml缓慢滴加入反应液中，加毕保温搅拌1h后作为反应液1待用；
在500ml的三口瓶中依次加入THF 110ml，水110ml，22g化合物11，磷酸氢二钾11.6g，同时用20%氢氧化钾水溶液保持PH在9左右，将制备好的反应液1用蠕动泵缓慢加入反应体系中，室温下搅拌30mins。加入50%柠檬酸溶液，用2-甲基四氢呋喃萃取2次，合并有机相，加入20%的氢氧化钾溶液50ml搅拌3h，分液，再用饱和食盐水洗涤1次，加入活性炭1g搅拌脱色1h，过滤浓缩得到灰绿色泡沫状固体20g。取样送HPLC检测，HPLC图谱见图12。
向粗品中加入乙酸乙酯200 ml，纯化水4g，保温25℃搅拌析晶1h，然后滴加正庚烷200ml，继续保温析晶1h，过滤烘干得到18.3g乌帕替尼API，颜色呈灰白色。
取5g灰白色产品通过硅胶柱层析，洗脱剂用10%的甲醇/乙酸乙酯200ml，洗脱完毕后合并有机相浓缩，得到4.8g淡黄色泡沫状固体，加入乙酸乙酯50ml，纯化水0.5g，保温25℃搅拌析晶1h，然后滴加正庚烷50ml，继续保温析晶1h，过滤烘干得到4.5g白色固体。取样送HPLC检测，HPLC图谱见图13。从图12和图13可以看出，在原研工艺中，通过柱层析去除了API产品中的色素。原研工艺需要经过较为繁琐的层析处理才能获得API白色固体，但API产品的纯度并没有提高。
由上面的实施例可以看到，采用本发明的方法，通过活性炭吸附结合结晶的方式即可轻松消除产物中色素并得到高纯度的白色固体API产品，API的颜色符合质量要求，避免了最后的API纯化环节使用繁琐的柱层析操作。