技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种IDO1抑制剂(LY-3381916)制备方法。

背景技术

IDO1抑制剂(LY-3381916)，又称IDO1-IN-5，是一种强效、选择性、脑穿透性DO1抑制剂。IDO1抑制剂(LY-3381916)靶向并结合IDO1(IDO1是一种胞质酶，负责将氨基酸色氨酸氧化成免疫抑制代谢物犬尿素)，通过抑制肿瘤细胞中的IDO1和减少犬尿素，恢复和促进多种免疫细胞的增殖和激活，包括树突状细胞(dc)、自然杀伤细胞(NK)和T淋巴细胞，并导致肿瘤相关调节性T细胞(Tregs)的减少，进而治疗与免疫相关的多种类型疾病，如癌症、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等。

IDO1抑制剂(LY-3381916)的化学名称为(R)-4-氟-N-(1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吲哚-5-基)乙基)苯甲酰胺，结构式如下图所示：

目前，IDO1抑制剂(LY-3381916)的合成路线主要步骤如下：美国专利US2017354641A1公布了一种IDO1抑制剂(LY-3381916)的合成方法，以1-(吲哚-5-基)乙烷-1-酮和四氢吡喃-4-甲酰氯为起始原料，经酰胺化反应得到1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吲哚-5-基)乙-1-酮；再与(R)-叔丁基亚磺酰胺反应得到(R)-2-甲基-N-(1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吲哚-5-基)亚乙基)丙烷-2-亚硫酰胺；再用二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)催化进行不对成还原得到(R)-2-甲基-N-(1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吲哚-5-基)乙基)丙烷-2-亚硫酰胺；再用盐酸二氧六环溶液脱保护得到(R)-(5-(1-氨基乙基)吲哚-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮盐酸盐粗品，经过制备超临界色谱得到纯的(R)-(5-(1-氨基乙基)吲哚-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮盐酸盐；最后和4-氟苯甲酰氯进行酰胺化反应，进一步用柱层析方法得到IDO1抑制剂(LY-3381916)。反应过程描述为以下合成路线。

反应条件和产率：

(a)三乙胺，二氯甲烷，0℃，产率90％

(b)钛酸四乙酯，四氢呋喃，78℃，产率87％

(c)二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)，叔丁醇钾，4A分子筛，异丙醇，55℃，82％(yield)

(d)4M的盐酸二氧六环溶液，甲醇，25℃，产率72％

(e)三乙胺，N,N-二甲基甲酰胺，产率54％

上述合成路线原料1-(吲哚-5-基)乙烷-1-酮价格昂贵，很少有市售；不对称还原使用的催化剂二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)价格昂贵，不能回收利用；纯化过程用到了制备超临界色谱和柱层析，价格昂贵，溶剂消耗量大，不利于工业化生产。

综上所述，设计一条成本低、步骤简单、易于实现，有利于提高手性纯度、降低纯化成本的IDO1抑制剂(LY-3381916)的工艺合成路线具有重要意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种IDO1抑制剂(LY-3381916)的制备方法。

本发明所提供的IDO1抑制剂(LY-3381916)的制备方法，反应过程描述为以下合成路线：

反应条件和产率：

(a)HOBt，EDCI，三乙胺，DMF，0-25℃，产率98％；

(b)三氯化铝，二硫化碳，0-25℃，产率76％；

(c)四甲基三乙酰氧基硼氢化铵，醋酸，二氯甲烷，0-25℃，产率78％；

(d)4M的盐酸二氧六环溶液，二氯甲烷，25℃，产率86％；

(e)TBTU,N,N-二异丙基乙基胺,N,N-二甲基甲酰胺，0-25℃，产率86％。

本发明所提供的IDO1抑制剂(LY-3381916)的制备方法，具体包括下述步骤：

(1)使式(II)所示化合物和式(III)所示化合物进行酰胺化反应，制备得到式(IV)所示化合物；

(2)使式(IV)所示化合物和乙酰氯经傅克酰基化反应，制备得到式(V)所示化合物；

(3)使式(V)所示化合物和(R)-叔丁基亚磺酰胺经还原胺化反应，制备得到式(VI)所示化合物；

(4)将式(VI)所示化合物用酸脱保护，制备得到(VII)所示化合物；

(5)使式(VII)所示化合物和式(VIII)所示化合物进行酰胺化反应，然后重结晶得到式(I)所示化合物(即IDO1抑制剂)；

上述方法步骤(1)中，所述酰胺化反应是于溶剂A中在缩合剂、缚酸剂的作用下进行的。

所述溶剂A选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或两种及以上的组合；优选的，所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺；

所述溶剂A和所述式(II)所示化合物的质量比为(3-20):1；优选的，所述溶剂A和式(II)化合物的质量比为10:1；

所述缩合剂为DCC和HOBt、EDCI和HOBt、HATU、TBTU、TCTU、HATU、HCTU或PyBOP；进一步优选的，所述缩合剂为EDCI和HOBt，两者的摩尔比可为1：(1-1.5)；所述缩合剂、式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为(1.1-1.5):1:1；进一步优选的，所述缩合剂、式(II)和式(III)化合物的摩尔比为1.2:1:1；

所述缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啡啉或DBU；优选的，所述缚酸剂为三乙胺；所述缚酸剂、式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为(1.1-1.5):1:1；优选的，所述缚酸剂、式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为1.5:1:1；

所述酰胺化反应的反应温度为-10-50℃，反应时间为10-15小时；进一步优选的，所述酰胺化反应温度为0-25℃；反应时间为12小时。

上述方法步骤(2)中，所述傅克酰基化反应是于溶剂B中在催化剂的作用下进行的。

所述溶剂B为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二硫化碳中的一种或两种及以上的组合；进一步优选的，所述溶剂B为二硫化碳；

所述溶剂B和式(IV)所示化合物的质量比为(10-30):1；进一步优选的，所述溶剂B和式(IV)所示化合物的质量比为20:1；

所述催化剂为三氯化铝、四氯化钛、四氯化锡、二氯化锌、三氟化硼中的一种或两种及以上的组合；进一步优选的，所述催化剂为三氯化铝；所述催化剂与式(IV)所示化合物的摩尔比可为(1-5):1；进一步优选的，所述催化剂与式(IV)所示化合物的摩尔比为3:1；

所述乙酰氯与式(IV)所示化合物的摩尔比为(2-1):1，优选摩尔比为1.5:1；

所述傅克酰基化反应的反应温度为-10-50℃，反应时间为20-30小时；进一步优选的，所述傅克酰基化反应的反应温度为0-25℃；反应时间为24小时。

上述方法步骤(3)中，式(V)化合物和(R)-叔丁基亚磺酰胺的还原胺化反应是于溶剂C中在催化剂和还原剂的作用下进行的。

所述溶剂C为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈的一种或两种及以上的组合；进一步优选的，所述溶剂C为二氯甲烷；所述溶剂C和式(V)所示化合物的质量比为(5-20):1；进一步优选的，所述溶剂C和式(V)所示化合物的质量比为10:1；

所述催化剂为醋酸、盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸中的一种或两种及以上的组合；进一步优选的，所述催化剂为醋酸；所述催化剂、式(V)所示化合物的摩尔比为(0.05-0.2):1；进一步优选的，所述催化剂、式(V)所示化合物的摩尔比为0.1:1；

所述还原剂为三乙酰基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、四甲基三乙酰氧基硼氢化铵、2-甲基吡啶硼烷中的一种或两种及以上的组合；进一步优选的，所述还原剂为四甲基三乙酰氧基硼氢化铵；所述还原剂、式(V)所示化合物的摩尔比为(1-3):1；进一步优选的，所述还原剂、式(V)所示化合物的摩尔比为2:1；

所述还原胺化反应的反应温度为-10-50℃，反应时间为10-15小时；进一步优选的，所述还原胺化反应的反应温度为0-25℃，反应时间为12.5小时；

上述方法步骤(4)中，所述酸脱保护的反应是于溶剂D中在酸的作用下进行的。

所述溶剂D为四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈的一种或两种及以上的组合；进一步优选的，所述溶剂D为二氯甲烷；所述溶剂D和式(VI)所示化合物的质量比为(5-20):1；优选的，所述溶剂D和式(VI)化合物的质量比为10:1；

所述酸为浓盐酸、盐酸二氧六环溶液(4M)、盐酸甲醇溶液(4M)、浓硫酸、三氟乙酸中的一种或两种及以上的组合；进一步优选的，所述酸为盐酸二氧六环溶液(浓度4M)；所述酸、式(VI)所示化合物的摩尔比为(2-5):1；进一步优选的，所述酸、式(VI)所示化合物的摩尔比为3:1；

所述脱保护反应的温度为-10-50℃，反应时间为1-5小时；进一步优选的，所述脱保护反应的反应温度为0-25℃，反应时间为3小时。

上述方法步骤(5)中，所述酰胺化反应是于溶剂E中在缩合剂、缚酸剂的作用下进行的，然后重结晶得到式(I)化合物。

所述溶剂E为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种或两种及以上的组合；进一步优选的，所述溶剂E为N,N-二甲基甲酰胺；

所述溶剂E和式(VII)化合物的质量比为(3-20):1；所述溶剂A和式(VII)化合物的质量比为10:1；

所述缩合剂为DCC和HOBt、EDCI和HOBt、HATU、TBTU、TCTU、HATU、HCTU或PyBOP；进一步优选的，所述缩合剂为TBTU；所述缩合剂、式(VII)所示化合物和式(VIII)所示化合物的摩尔比为(1.1-1.5):1:1；进一步优选的，所述缩合剂、式(VII)和式(VIII)化合物的摩尔比为1.2:1:1；

所述缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啡啉、DBU；进一步优选的，所述缚酸剂为N,N-二异丙基乙基胺；所述缚酸剂、式(VII)所示化合物和式(VIII)所示化合物的摩尔比为(1.1-1.5):1:1；进一步优选的，所述缚酸剂、式(VII)所示化合物和式(VIII)所示化合物的摩尔比为1.5:1:1；

所述酰胺化反应的反应温度为-10-50℃，反应时间为10-15小时；进一步优选的，所述酰胺化反应温度为0-25℃；反应时间为12小时。

所述重结晶的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、乙腈、水中的一种或两种及以上的组合；进一步优选的，所述重结晶的溶剂为体积分数30％的乙醇水溶液；所述重结晶的溶剂和式(I)化合物的质量比为(1-10):1；优选的，所述溶剂和式(I)所示化合物的质量比为5:1；

所述重结晶的温度为-10-80℃；进一步优选的，所述重结晶的温度为0-50℃。

本发明制备的所述IDO1抑制剂(LY-3381916)(I)为白色固体，熔点为158-160℃，高效液相色谱纯度为99.923％，ee值等于100％。

本发明提供的IDO1抑制剂(LY-3381916)制备方法，具有以下特点：(1)经济----反应原料的吲哚啉、四氢吡喃-4-甲酸、R-叔丁基亚磺酰胺和4-氟苯甲酸，是常用的化工原料，所使用的碱和溶剂亦非常的廉价易得，所使用的催化剂也非常廉价；(2)便捷----通过五步反应得到最终产物，且反应过程中无需除水除氧操作，适合工业化生产；(3)绿色----反应大部分是在常温下进行，能耗较低。不需要进行超临界色谱和柱层析就能得到高纯度的最终产物，减少溶剂和硅胶对环境的污染。

附图说明

图1为实施例2(式(IV)化合物)所得目标产物的核磁共振氢谱图。

图2为实施例4(式(VII)化合物)所得目标产物的核磁共振氢谱图。

图3为实施例5(式(I)化合物)所得目标产物的核磁共振氢谱图。

图4为实施例5(式(I)化合物)所得目标产物的高效液相色谱图。

图5为实施例5(式(I)化合物)所得目标产物的超临界流体色谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。

实施例1:吲哚啉-1-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(式(IV)化合物)的制备

向装有搅拌子、温度计的三口烧瓶中依次加入100克所述式(II)化合物(840mmol)、1升N,N-二甲基甲酰胺、109克所述式(III)化合物(839mmol)，降温至0℃。加入127克三乙胺(1.26mol)、193克EDCI(1mol)、136克HOBt(1mol)。0℃搅拌0.5小时，在升温至25℃搅拌11.5小时。往反应液中慢慢加入水，直到不再有固体析出，过滤，滤饼用水清洗两次，滤饼50℃烘干，得到190克吲哚啉-1-基(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(式(IV)化合物)，收率为98％。

实施例2：1-(1–(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吲哚-5-基)乙酮(式(V)化合物)的制备

向装有搅拌子、温度计的三口烧瓶中依次加入173克三氯化铝(1.3mol)、1升二硫化碳，降温至0℃后滴加51克乙酰氯(648mmol)。0℃下氮气保护搅拌0.5小时后，滴加100克式(IV)化合物(432mmol)(式(IV)化合物溶解在1L的二硫化碳中)。然后在氮气保护下25℃反应23.5小时。反应完成后，将反应液缓慢加入到4升饱和碳酸氢钠水溶液中，加入2升乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，得到90克1-(1–(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吲哚-5-基)乙酮(式(V)化合物)，收率为76％。图1为该实施例制备所得产品的核磁共振氢谱，由图可知，该化合物结构正确。

实施例3:(R)-2-甲基-N-((R)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吲哚-5-基)乙基)丙烷-2-亚硫酰胺(式(VI)化合物)的制备

向装有搅拌子、温度计的三口烧瓶中依次加入90克式(V)化合物(329mmol)、48克(R)-叔丁基亚磺酰胺(395mmol)、900毫升二氯甲烷，降温至0℃后滴加2克醋酸(33mmol)。0℃下氮气保护搅拌0.5小时后，加入173克四甲基三乙酰氧基硼氢化铵(658mmol)。然后在氮气保护下25℃反应12小时。反应完成后，将反应液缓慢加入到1升1N的稀盐酸中，萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，加入200毫升乙酸乙酯搅拌，过滤，烘干，得到100克(R)-2-甲基-N-((R)-1-(1-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)吲哚-5-基)乙基)丙烷-2-亚硫酰胺(式(VI)化合物)收率为78％。

实施例4：(R)-(5-(1-氨基乙基)吲哚-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮盐酸盐(式(VII)化合物)的制备

向装有搅拌子、温度计的三口烧瓶中依次加入100克式(VI)化合物(264mmol)、1升二氯甲烷，降温至0℃后滴加198毫升4M的盐酸二氧六环溶液(793mmol)。25℃下氮气保护搅拌3小时后，真空下旋走有机溶剂，加入400毫升乙酸乙酯搅拌，过滤，烘干，得到70克(R)-(5-(1-氨基乙基)吲哚-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮盐酸盐(式(VII)化合物)，收率为86％。图2为该实施例制备所得产品的核磁共振氢谱，由图可知，该化合物结构正确。

实施例5：IDO1抑制剂(LY-3381916)(式(I)化合物)的制备

向装有搅拌子、温度计的三口烧瓶中依次加入50克式(VII)化合物(161mmol)、27克式(VIII)化合物4-氟苯甲酸(194mmol)、0.5升N,N-二甲基甲酰胺，降温至0℃后加入62克TBTU(194mmol)，然后滴加31克N,N-二异丙基乙基胺(242mmol)。25℃下氮气保护搅拌12小时后，往反应液中加入水，直至不再有固体析出，过滤，滤饼用1升的水冲洗两次。然后将滤饼装入500毫升的烧瓶中，加入250毫升的30％乙醇水溶液，升温至80℃使产品全部溶解，趁热过滤，滤液在0℃下搅拌析晶12个小时。然后过滤，在真空干燥箱内50℃烘12个小时，得到55克IDO1抑制剂(LY-3381916)(式(I)化合物)，收率为86％。图3为该实施例制备所得产品的核磁共振氢谱，由图可知，该化合物结构正确。图4为该施例制备所得产品的高效液相色谱图，由图可知，该化合物的纯度为99.9％。图5为该实施例制备所得产品的超临界流体色谱图，由图可知，该化合物的ee值为100％。